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Inibidor de IDH1 (AG 120) em pacientes com síndrome mielodisplásica mutante de IDH1

16 de maio de 2025 atualizado por: Groupe Francophone des Myelodysplasies

Um estudo multicêntrico de Fase II de braço único do inibidor de IDH1 (AG 120) em pacientes com síndrome mielodisplásica mutante de IDH1

pacientes com MDS (Síndrome Mielodisplásica) e pacientes com IDH1 mutante serão tratados com AG120 (inibidor de IDH1)

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A síndrome mielodisplásica (SMD) são distúrbios clonais das células-tronco hematopoiéticas caracterizadas por hematopoiese ineficaz levando à citopenia sanguínea, principalmente anemia, e muitas vezes evoluindo para Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA). Os principais fatores prognósticos da SMD, para progressão para LMA e sobrevida, incluem o número e a importância de citopenias, porcentagem de blastos na medula e anormalidades citogenéticas da medula óssea. Esses fatores são combinados em um Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) que distingue 4 subgrupos com risco significativamente diferente de progressão para LMA e sobrevida (baixo, intermediário 1 (int 1), intermediário 2 (int 2), alto). Os subgrupos baixo e int 1 são freqüentemente agrupados como SMD "favoráveis" ou de baixo risco, e os subgrupos int 2 e alto são SMD "desfavoráveis" ou de alto risco.

Por outro lado, apenas 50 a 60% dos pacientes respondem à Azacitidina, e a maioria dos respondedores recaem dentro de 12 a 15 meses, resultando em uma sobrevida média de apenas cerca de 6 meses nesses pacientes. Como resultado, há necessidade de novas terapias em pacientes que não respondem à azacitidina ou decitabina e para os quais não há tratamento estabelecido atualmente.

Isocitrato desidrogenase 1 e 2 (IDH1 e IDH2) são as principais enzimas metabólicas que convertem isocitrato em α-cetoglutarato. As mutações IDH1/2 definem subconjuntos distintos de cânceres, incluindo gliomas de baixo grau e glioblastomas secundários, condrossarcomas, colangiocarcinomas intra-hepáticos e malignidades hematológicas. Mutações pontuais somáticas em IDH1/2 conferem um ganho de função em células cancerígenas, resultando no acúmulo e secreção em grande excesso de um oncometabólito, o D-2-hidroxiglutarato (D-2HG). A superprodução de D-2HG interfere no metabolismo celular e na regulação epigenética, contribuindo para a oncogênese. De fato, altos níveis de D-2HG inibem as dioxigenases dependentes de alfa-cetoglutarato, incluindo histonas e DNA demetilases, levando à hipermetilação de histonas e DNA e, finalmente, um bloqueio na diferenciação celular.

estudos pré-clínicos demonstraram que a inibição das enzimas IDH1/2-mutantes diminui os níveis intracelulares de D-2-hidroxiglutarato (D-2HG), reverte a desregulação epigenética e libera o bloqueio de diferenciação.

AG-120, um inibidor seletivo da enzima mutante IDH1 No geral, em malignidades mieloides, o AG120 tem sido usado principalmente em LMA geralmente fortemente pré-tratada, com cerca de 40% de respostas em pacientes com a respectiva mutação IDH 1 e uma duração mediana de resposta excedendo 1 ano quando CR ou PR foi alcançado.

Com base nesses resultados, levantamos a hipótese de que o inibidor de IDH1 (AG 120) pode ser uma opção terapêutica eficaz em pacientes com síndrome mielodisplásica positiva para mutação de IDH1.

A eficácia do AG 120 será estudada em 3 grupos diferentes de pacientes com SMD com mutação IDH-1:

  • Coorte A: MDS de alto risco sem resposta (resposta completa (CR), resposta parcial (PR), doença estável com HI) após pelo menos 6 ciclos de azacitidina ou recaída após uma resposta
  • Coorte B: MDS de alto risco não tratada sem citopenias com risco de vida (ou seja, contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 500/mm3 ou qualquer infecção recente, plaquetas abaixo de 30.000/mm3 ou qualquer sintoma de sangramento). A azacitidina será adicionada após 3 ciclos de AG 120 na ausência de resposta significativa dos critérios do IWG 2006
  • Coorte C: MDS de menor risco com anemia resistente a agentes estimuladores eritropoiéticos (resistência primária ou secundária)

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

68

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • França
      • Angers, França, 49933
        • CH Angers
      • Bayonne, França, 64109
        • Centre Hospitalier de la Cote Basque
      • Belfort, França, 90015
        • Hôpital Nord Franche-Comté/Service de médecine interne / Hématologie clinique
      • Caen, França, 14033
        • CHU Côte de Nacre
      • Grenoble, França, 38043
        • CHU de Grenoble/Clinique Universitaire d'hématologie 6e A
      • Le Mans, França, 72000
        • CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
      • Limoges, França, 87046
        • CHRU de Limoges
      • Lyon, França, 69495
        • Centre Hospitalier de LYON
      • Marseille, França, 13273
        • Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
      • Montpellier, França, 34295
        • CHU Montpellier St Eloi
      • Mulhouse, França, 68100
        • Hôpital E. Muller-GHR Mulhouse Sud-Alsace
      • Nantes, França, 44093
        • CHU Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
      • Nice, França, 06200
        • Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
      • Nimes, França, 30029
        • GHU Caremeau
      • Paris, França, 75743
        • Hopital Necker
      • Paris, França, 75010
        • Hôpital Saint Louis - Hématologie Séniors
      • Paris, França, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Pessac, França, 33604
        • CHU de Haut-Lévèque/Centre François Magendie/Service des maladies du sang
      • Poitiers, França, 86021
        • CHU de Poitiers/Pôle de cancérologie - secteur tertiaire-
      • Rouen, França, 76038
        • Centre Henri Becquerel
      • Saint-Priest-en-Jarez, França, 42271
        • Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
      • Toulouse, França, 31059
        • Médecine Interne/IUCT Oncopole
      • Tours, França, 37044
        • Chu De Tours
      • Vandœuvre-lès-Nancy, França, 54511
        • Chu Brabois
      • Versailles, França, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles-Hôpital André Mignot
  • Itália
      • Alessandria, Itália, 16115121
        • Ematologia ALESSANDRIA
      • Ancona, Itália, 7160126
        • CLINICA Ematologica ANCONA
      • Bologna, Itália, 40138
        • Ematologia BOLOGNA
      • Brescia, Itália, 125123
        • Ematologia BRESCIA
      • Firenze, Itália, 350134
        • Ematologia FIRENZE
      • Genova, Itália, 1016132
        • Clinica Ematologica Genova
      • Genova, Itália, 1016132
        • Ematologia GENOVA
      • Lecce, Itália, 73100
        • Ematologia LECCE
      • Milano, Itália, 3520122
        • Ematologia MILANO
      • Orbassano, Itália, 1010043
        • Ematologia ORBASSANO
      • Padova, Itália, 235128
        • Ematologia ed Immunologia Clinica PADOVA
      • Reggio Calabria, Itália, 2189124
        • Reggio Calabria
      • Roma, Itália, 1000144
        • Ematologia ROMA

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para participar do estudo:
  • Idade ≥ 18 anos
  • Síndrome mielodisplásica de acordo com a classificação da OMS, incluindo LMA não proliferativa até 29% da explosão da BM
  • Pertencente a uma das seguintes categorias:
  • maior risco (IPSS alto ou int 2 ) SMD sem resposta à azacitidina (CR, PR, doença estável com HI) após pelo menos 6 ciclos, ou recidiva após uma resposta, mas sem progressão evidente (definida por pelo menos duplicação de blastos de medula, em comparação para medula óssea pré azacitidina ou progressão de AML além de 30% de blastos)
  • MDS de alto risco não tratada (IPSS int-2, alta) sem citopenia com risco de vida, incluindo CAN <500/mm3 ou qualquer infecção grave recente e/ou plaquetas abaixo de 30.000/mm3 ou qualquer sintoma hemorrágico
  • MDS de baixo risco com resistência ou perda de resposta a um tratamento anterior com epoetina alfa/beta (≥60000 U/w) ou Darbopoetin (≥250 ug/w) administrado por pelo menos 12 semanas e necessidade de transfusão de hemácias de pelo menos 2 U/8 semanas nas 16 semanas anteriores
  • Presença de mutação IDH1 no sangue ou na medula antes do início da terapia;
  • Função renal normal, definida por creatinina inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal, depuração de creatinina (Modificação da dieta na doença renal) depuração de creatinina ≥ 50 mL/min;
  • Função hepática normal, definida por bilirrubina total e transaminases inferiores a 1,5 vezes o limite superior do normal;
  • Fração de ejeção cardíaca adequada (>40%);
  • O paciente não é conhecido por ser refratário a transfusões de plaquetas;
  • Consentimento informado por escrito;
  • O paciente deve entender e assinar voluntariamente o formulário de consentimento.
  • O paciente deve ser capaz de aderir ao cronograma de visitas conforme descrito no estudo e seguir os requisitos do protocolo;
  • status de desempenho ECOG 0-2 no momento da triagem;
  • Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início da terapia. Indivíduos com potencial reprodutivo são definidos como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas (ou seja, que não menstruaram) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, tiveram menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos). Mulheres com potencial reprodutivo, bem como homens férteis e suas parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar duas formas altamente eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo e por 3 meses ( fêmeas e machos) após a última dose de AG-120. Uma forma altamente eficaz de contracepção é definida como contraceptivos hormonais orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intra-uterinos.

  • Pacientes do sexo masculino devem:

    • Concordar com a necessidade do uso de preservativo se tiver relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar durante todo o período de tratamento, mesmo em caso de interrupção do tratamento e durante 3 meses após o fim do tratamento.
    • Concordar em aprender sobre os procedimentos para preservação de esperma antes de iniciar o tratamento

Critério de exclusão:

  • Um paciente que atenda a qualquer um dos seguintes critérios não é elegível para participar do estudo:
  • Infecção grave ou qualquer outra condição grave descontrolada.
  • Doença cardíaca significativa - NYHA Classe III ou IV ou ter sofrido infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
  • Menos de 14 dias desde o tratamento anterior com fatores de crescimento (EPO, G-CSF).
  • Uso de agentes em investigação dentro de 30 dias ou qualquer terapia anticancerígena dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo, com exceção da hidroxiureia. O paciente deve ter se recuperado de todas as toxicidades agudas de qualquer terapia anterior.
  • O indivíduo tem um intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms ou qualquer outro fator que aumente o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo). Indivíduos com intervalo QTcF prolongado no cenário de bloqueio de ramo podem participar do estudo.
  • O sujeito está tomando fortes indutores ou inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A4 ou medicamentos sensíveis ao substrato CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥ 5 meias-vidas antes da dosagem.
  • O sujeito está tomando medicamentos de substrato sensível ao transportador de glicoproteína P (P-gp) com uma janela terapêutica estreita, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥ 5 meias-vidas antes da administração do tratamento do estudo
  • Câncer ativo ou câncer durante o ano anterior à entrada no estudo, exceto carcinoma basocelular ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama.
  • Paciente já inscrito em outro ensaio terapêutico de um medicamento experimental.
  • Infecção por HIV conhecida ou hepatite B ou C ativa.
  • Mulheres que estão ou podem engravidar ou que estão amamentando.
  • Qualquer contraindicação médica ou psiquiátrica que impeça o paciente de entender e assinar o termo de consentimento informado.
  • Paciente elegível para transplante alogênico de células-tronco.
  • Alergias conhecidas ao AG 120 ou a qualquer um de seus excipientes.
  • O estudo não prevê a inclusão de pessoas referidas nos artigos L. 1121-5 a L. 1121-9 e L. 1122-1-2 do Código de Saúde Pública (por exemplo, menores, adultos protegidos, etc.)
  • Nenhuma afiliação a um sistema de seguro de saúde.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: AG-120
Os indivíduos inscritos receberão ciclos contínuos de 28 dias de AG-120 - 500 mg. O AG-120 será dispensado no Dia 1 de cada ciclo de tratamento
Medicamento: AG-120
500 mg/dia Oral de AG-120. O AG-120 será dispensado no Dia 1 de cada ciclo de tratamento

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Resposta hematológica geral
Prazo: 6 meses
resposta hematológica geral
6 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
duração da resposta
Prazo: 3 anos
duração da resposta
3 anos
Progressão IPSS
Prazo: 3 anos
tempo para progressão IPSS
3 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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Groupe Francophone des Myelodysplasies

Investigadores

  • Investigador principal: Marie Sébert, Dr, APHP

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

14 de maio de 2019

Conclusão Primária (Estimado)

2 de abril de 2027

Conclusão do estudo (Estimado)

2 de abril de 2027

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

4 de abril de 2018

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

11 de abril de 2018

Primeira postagem (Real)

19 de abril de 2018

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

18 de maio de 2025

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

16 de maio de 2025

Última verificação

1 de maio de 2025

Mais Informações

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Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • IDIOME-STUDY

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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