Ингибитор IDH1 (AG 120) у пациентов с миелодиспластическим синдромом с мутацией IDH1

Критерии включения:

• Для участия в исследовании пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:
• Возраст ≥ 18 лет
• Миелодиспластический синдром по классификации ВОЗ, в том числе непролиферативный ОМЛ до 29% бластов костного мозга
• Принадлежность к одной из следующих категорий:
• более высокий риск (высокий IPSS или int 2 ) МДС без ответа на азацитидин (CR, PR, стабильное заболевание с HI) после не менее 6 циклов или рецидив после ответа, но без явного прогрессирования (определяется как минимум удвоением количества бластов в костном мозге по сравнению с до преазацитидинового костного мозга или прогрессирование ОМЛ более чем на 30% бластов)
• Нелеченый МДС высокого риска (IPSS int-2, высокий) без опасной для жизни цитопении, включая АЧН <500/мм3 или какие-либо недавние тяжелые инфекции и/или тромбоциты ниже 30 000/мм3 или любой симптом кровотечения
• более низкий риск МДС с резистентностью или потерей ответа на предыдущее лечение эпоэтином альфа/бета (≥60000 ЕД/вес) или дарбопоэтином (≥250 мкг/вес) в течение не менее 12 недель и потребностью в переливании эритроцитов не менее 2 ЕД/8 недели за предыдущие 16 недель
• Наличие мутации IDH1 в крови или костном мозге до начала терапии;
• Нормальная функция почек, определяемая уровнем креатинина менее чем в 1,5 раза превышающим верхнюю границу нормы, клиренс креатинина (модификация диеты при заболеваниях почек) клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин;
• Нормальная функция печени, определяемая уровнем общего билирубина и трансаминаз менее чем в 1,5 раза превышающим верхнюю границу нормы;
• Адекватная фракция сердечного выброса (>40%);
• Рефрактерность пациента к переливанию тромбоцитов неизвестна;
• Письменное информированное согласие;
• Пациент должен понять и добровольно подписать форму согласия.
• Пациент должен быть в состоянии придерживаться графика посещений, указанного в исследовании, и следовать требованиям протокола;
• статус производительности ECOG 0-2 во время скрининга;
• Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала терапии. Субъекты с репродуктивным потенциалом определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или окклюзии маточных труб или которые не находились в естественной постменопаузе (т. менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Женщины детородного возраста, а также детородные мужчины и их партнеры женского пола детородного возраста должны дать согласие на воздержание от половых контактов или использование двух высокоэффективных форм контрацепции с момента дачи информированного согласия, во время исследования и в течение 3 мес. самки и самцы) после последней дозы AG-120. К высокоэффективным формам контрацепции относят гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные спирали.

• Пациенты мужского пола должны:

  • Согласен с необходимостью использования презерватива при половом контакте с женщиной детородного возраста в течение всего периода лечения, даже при прерывании лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.
  • Согласитесь узнать о процедурах сохранения спермы до начала лечения

Критерий исключения:

• Пациент, отвечающий любому из следующих критериев, не имеет права участвовать в исследовании:
• Тяжелая инфекция или любое другое неконтролируемое тяжелое состояние.
• Серьезное заболевание сердца — класс III или IV по NYHA или перенесенный инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Менее 14 дней после предшествующего лечения факторами роста (ЭПО, Г-КСФ).
• Использование исследуемых агентов в течение 30 дней или любой противоопухолевой терапии в течение 2 недель до включения в исследование, за исключением гидроксимочевины. Пациент должен оправиться от всей острой токсичности от любой предыдущей терапии.
• Субъект имеет скорректированный по частоте сердечных сокращений интервал QT с использованием метода Фридериции (QTcF) ≥ 470 мс или любой другой фактор, который увеличивает риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT). В исследовании могут участвовать субъекты с удлиненным интервалом QTcF в условиях блокады ножек пучка Гиса.
• Субъект принимает известные сильные индукторы или ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4 или чувствительные препараты-субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, если только они не могут быть переведены на другие лекарства в течение ≥ 5 периодов полувыведения до дозирования.
• Субъект принимает препараты-субстраты, чувствительные к переносчику P-гликопротеина (P-gp), с узким терапевтическим окном, если только они не могут быть переведены на другие лекарства в течение ≥ 5 периодов полувыведения до назначения исследуемого лечения.
• Активный рак или рак в течение года до включения в исследование, кроме базально-клеточного рака или рака in situ шейки матки или молочной железы.
• Пациент уже включен в другое терапевтическое исследование исследуемого препарата.
• Известная ВИЧ-инфекция или активный гепатит B или C.
• Женщины, которые беременны или могут забеременеть или которые в настоящее время кормят грудью.
• Любые медицинские или психиатрические противопоказания, которые мешают пациенту понять и подписать форму информированного согласия.
• Пациент, имеющий право на аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Известные аллергии на AG 120 или любой из его вспомогательных веществ.
• Исследование не предусматривает включение лиц, указанных в статьях с L. 1121-5 по L. 1121-9 и L. 1122-1-2 Кодекса общественного здравоохранения (например, несовершеннолетние, защищенные взрослые и т. д.)
• Отсутствие принадлежности к системе медицинского страхования.