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Inibitore di IDH1 (AG 120) in pazienti con sindrome mielodisplastica mutata IDH1

16 maggio 2025 aggiornato da: Groupe Francophone des Myelodysplasies

Uno studio multicentrico di fase II a braccio singolo sull'inibitore di IDH1 (AG 120) in pazienti con sindrome mielodisplastica con mutazione di IDH1

i pazienti con MDS (sindrome mielodisplastica) e IDH1 mutato saranno trattati con AG120 (inibitore di IDH1)

Panoramica dello studio

Stato

Attivo, non reclutante

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono disordini clonali delle cellule staminali ematopoietiche caratterizzate da emopoiesi inefficace che porta a citopenia ematica, in particolare anemia, e che spesso evolve in leucemia mieloblastica acuta (AML). I principali fattori prognostici di MDS, per la progressione verso l'AML e la sopravvivenza, includono il numero e l'importanza delle citopenie, la percentuale di blasti midollari e le anomalie citogenetiche del midollo osseo. Questi fattori sono combinati in un sistema di punteggio prognostico internazionale (IPSS) che distingue 4 sottogruppi con rischio significativamente diverso di progressione verso AML e sopravvivenza (basso, intermedio 1 (int 1), intermedio 2 (int 2), alto). I sottogruppi basso e int 1 sono spesso raggruppati insieme come MDS "favorevoli" oa basso rischio, mentre i sottogruppi int 2 e alti sono MDS "sfavorevoli" o ad alto rischio.

D'altra parte, solo il 50-60% dei pazienti risponde all'azacitidina e la maggior parte dei responder recidiva entro 12-15 mesi, con una sopravvivenza mediana di soli 6 mesi circa in questi pazienti. Di conseguenza, vi è la necessità di nuove terapie nei pazienti che non rispondono all'azacitidina o alla decitabina e per i quali attualmente non esiste un trattamento stabilito.

L'isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1 e IDH2) sono enzimi metabolici chiave che convertono l'isocitrato in α-chetoglutarato. Le mutazioni IDH1/2 definiscono sottoinsiemi distinti di tumori, inclusi gliomi di basso grado e glioblastomi secondari, condrosarcomi, colangiocarcinomi intraepatici e neoplasie ematologiche. Le mutazioni puntiformi somatiche in IDH1/2 conferiscono un guadagno di funzione nelle cellule tumorali, con conseguente accumulo e secrezione in grande eccesso di un oncometabolita, il D-2-idrossiglutarato (D-2HG). La sovrapproduzione di D-2HG interferisce con il metabolismo cellulare e la regolazione epigenetica, contribuendo all'oncogenesi. In effetti, alti livelli di D-2HG inibiscono le diossigenasi dipendenti dall'alfa-chetoglutarato, comprese le demetilasi dell'istone e del DNA, portando all'ipermetilazione dell'istone e del DNA e infine a un blocco nella differenziazione cellulare.

studi preclinici hanno dimostrato che l'inibizione degli enzimi mutanti IDH1/2 riduce i livelli intracellulari di D-2-idrossiglutarato (D-2HG), inverte la disregolazione epigenetica e rilascia il blocco di differenziazione.

AG-120, un inibitore selettivo dell'enzima mutante IDH1 Complessivamente, nelle neoplasie mieloidi, l'AG120 è stato utilizzato principalmente nella LMA generalmente pesantemente pretrattata, con circa il 40% delle risposte nei pazienti con la rispettiva mutazione IDH 1 e una durata mediana della risposta superiore 1 anno quando è stato raggiunto CR o PR.

Sulla base di questi risultati, ipotizziamo che l'inibitore IDH1 (AG 120) possa essere un'opzione terapeutica efficace nei pazienti con sindrome mielodisplastica positiva alla mutazione IDH1 Questo è uno studio di fase II in aperto, multicentrico a braccio singolo

L'efficacia di AG 120 sarà studiata in 3 diversi gruppi di pazienti affetti da MDS con mutazione IDH-1:

  • Coorte A: MDS ad alto rischio senza risposta (risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile con HI) dopo almeno 6 cicli di azacitidina o recidiva dopo una risposta
  • Coorte B: MDS ad alto rischio non trattate senza citopenie pericolose per la vita (cioè conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 500/mm3 o qualsiasi infezione recente, piastrine inferiore a 30.000/mm3 o qualsiasi sintomo di sanguinamento). L'azacitidina verrà aggiunta dopo 3 cicli di AG 120 in assenza di una risposta significativa ai criteri IWG 2006
  • Coorte C: MDS a basso rischio con anemia resistente agli agenti stimolanti eritropoietici (resistenza primaria o secondaria)

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

68

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Francia
      • Angers, Francia, 49933
        • CH Angers
      • Bayonne, Francia, 64109
        • Centre Hospitalier de la Cote Basque
      • Belfort, Francia, 90015
        • Hôpital Nord Franche-Comté/Service de médecine interne / Hématologie clinique
      • Caen, Francia, 14033
        • CHU Côte de Nacre
      • Grenoble, Francia, 38043
        • CHU de Grenoble/Clinique Universitaire d'hématologie 6e A
      • Le Mans, Francia, 72000
        • CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
      • Limoges, Francia, 87046
        • CHRU de Limoges
      • Lyon, Francia, 69495
        • Centre Hospitalier de LYON
      • Marseille, Francia, 13273
        • Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
      • Montpellier, Francia, 34295
        • CHU Montpellier St Eloi
      • Mulhouse, Francia, 68100
        • Hôpital E. Muller-GHR Mulhouse Sud-Alsace
      • Nantes, Francia, 44093
        • CHU Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
      • Nice, Francia, 06200
        • Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
      • Nimes, Francia, 30029
        • GHU Caremeau
      • Paris, Francia, 75743
        • Hopital Necker
      • Paris, Francia, 75010
        • Hôpital Saint Louis - Hématologie Séniors
      • Paris, Francia, 94010
        • Hopital Henri Mondor
      • Pessac, Francia, 33604
        • CHU de Haut-Lévèque/Centre François Magendie/Service des maladies du sang
      • Poitiers, Francia, 86021
        • CHU de Poitiers/Pôle de cancérologie - secteur tertiaire-
      • Rouen, Francia, 76038
        • Centre Henri Becquerel
      • Saint-Priest-en-Jarez, Francia, 42271
        • Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
      • Toulouse, Francia, 31059
        • Médecine Interne/IUCT Oncopole
      • Tours, Francia, 37044
        • CHU de Tours
      • Vandœuvre-lès-Nancy, Francia, 54511
        • Chu Brabois
      • Versailles, Francia, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles-Hôpital André Mignot
  • Italia
      • Alessandria, Italia, 16115121
        • Ematologia ALESSANDRIA
      • Ancona, Italia, 7160126
        • CLINICA Ematologica ANCONA
      • Bologna, Italia, 40138
        • Ematologia BOLOGNA
      • Brescia, Italia, 125123
        • Ematologia BRESCIA
      • Firenze, Italia, 350134
        • Ematologia FIRENZE
      • Genova, Italia, 1016132
        • Clinica Ematologica Genova
      • Genova, Italia, 1016132
        • Ematologia GENOVA
      • Lecce, Italia, 73100
        • Ematologia LECCE
      • Milano, Italia, 3520122
        • Ematologia MILANO
      • Orbassano, Italia, 1010043
        • Ematologia ORBASSANO
      • Padova, Italia, 235128
        • Ematologia ed Immunologia Clinica PADOVA
      • Reggio Calabria, Italia, 2189124
        • Reggio Calabria
      • Roma, Italia, 1000144
        • Ematologia ROMA

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per partecipare allo studio:
  • Età ≥ 18 anni
  • Sindrome mielodisplastica secondo la classificazione dell'OMS, compresa la LMA non proliferativa fino al 29% di esplosione del midollo osseo
  • Appartenente ad una delle seguenti categorie:
  • MDS a rischio più elevato (IPSS alto o int 2 ) senza risposta all'azacitidina (CR, PR, malattia stabile con HI) dopo almeno 6 cicli, o con recidiva dopo una risposta ma senza progressione evidente (definita da almeno il raddoppio dei blasti midollari, rispetto al midollo osseo pre-azacitidina o progressione della leucemia mieloide acuta oltre il 30% di blasti)
  • MDS ad alto rischio non trattate (IPSS int-2, alto) senza citopenia pericolosa per la vita inclusa ANC <500/mm3 o qualsiasi recente infezione grave e/o piastrine inferiori a 30.000/mm3 o qualsiasi sintomo di sanguinamento
  • MDS a basso rischio con resistenza o perdita di risposta a un precedente trattamento con epoetina alfa/beta (≥60000 U/w) o darbopoetina (≥250 ug/w) somministrati per almeno 12 settimane e necessità di trasfusione di globuli rossi almeno 2 U/8 settimane nelle 16 settimane precedenti
  • Presenza di mutazione IDH1 nel sangue o nel midollo prima dell'inizio della terapia;
  • Funzionalità renale normale, definita da creatinina inferiore a 1,5 volte il limite superiore del normale, clearance della creatinina (Modifica della dieta nella malattia renale) clearance della creatinina ≥ 50 mL/min;
  • Funzionalità epatica normale, definita da bilirubina totale e transaminasi inferiori a 1,5 volte il limite superiore del normale;
  • Frazione di eiezione cardiaca adeguata (>40%);
  • Il paziente non è refrattario alle trasfusioni di piastrine;
  • Consenso informato scritto;
  • Il paziente deve comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso.
  • Il paziente deve essere in grado di aderire al programma delle visite come delineato nello studio e seguire i requisiti del protocollo;
  • Performance status ECOG 0-2 al momento dello screening;
  • I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia. I soggetti con potenziale riproduttivo sono definiti come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non sono state naturalmente in postmenopausa (ovvero, che non hanno avuto le mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le donne in età fertile così come gli uomini fertili e i loro partner che sono donne in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci dal momento del consenso informato, durante lo studio e per 3 mesi. femmine e maschi) dopo l'ultima dose di AG-120. Una forma altamente efficace di contraccezione è definita come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini.

  • I pazienti di sesso maschile devono:

    • Accettare la necessità dell'uso del preservativo in caso di attività sessuale con una donna in età fertile durante l'intero periodo di trattamento, anche in caso di interruzione del trattamento e durante i 3 mesi successivi alla fine del trattamento.
    • Accetta di conoscere le procedure per la conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento

Criteri di esclusione:

  • Un paziente che soddisfi uno dei seguenti criteri non è idoneo a partecipare allo studio:
  • Infezione grave o qualsiasi altra grave condizione incontrollata.
  • Malattia cardiaca significativa - Classe NYHA III o IV o aver subito un infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
  • Meno di 14 giorni dal precedente trattamento con fattori di crescita (EPO, G-CSF).
  • Uso di agenti sperimentali entro 30 giorni o qualsiasi terapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio ad eccezione dell'idrossiurea. Il paziente deve essersi ripreso da tutta la tossicità acuta da qualsiasi terapia precedente.
  • - Il soggetto ha un intervallo QT corretto in base alla frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec o qualsiasi altro fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo). Possono partecipare allo studio soggetti con intervallo QTcF prolungato nel contesto del blocco di branca.
  • Il soggetto sta assumendo potenti induttori o inibitori noti del citocromo P450 (CYP) 3A4 o farmaci substrati sensibili del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta, a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥ 5 emivite prima della somministrazione.
  • Il soggetto sta assumendo farmaci substrati sensibili al trasportatore della glicoproteina P (P-gp) con una finestra terapeutica ristretta, a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥ 5 emivite prima della somministrazione del trattamento in studio
  • Cancro attivo o cancro durante l'anno prima dell'ingresso nello studio diverso dal carcinoma basocellulare o dal carcinoma in situ della cervice o della mammella.
  • Paziente già arruolato in un altro studio terapeutico di un farmaco sperimentale.
  • Infezione da HIV nota o epatite attiva B o C.
  • Donne che sono o potrebbero rimanere incinte o che stanno attualmente allattando.
  • Qualsiasi controindicazione medica o psichiatrica che impedisca al paziente di comprendere e firmare il modulo di consenso informato.
  • Paziente idoneo al trapianto di cellule staminali allogeniche.
  • Allergie note all'AG 120 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
  • Lo studio non prevede l'inclusione delle persone di cui agli articoli da L. 1121-5 a L. 1121-9 e L. 1122-1-2 del codice di sanità pubblica (ad es. minori, adulti protetti, ecc.)
  • Nessuna affiliazione a un sistema di assicurazione sanitaria.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: AG-120
I soggetti arruolati riceveranno cicli continui di 28 giorni di AG-120 - 500 mg. L'AG-120 verrà erogato il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento
Droga: AG-120
500 mg/giorno Orale di AG-120. L'AG-120 verrà erogato il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta ematologica globale
Lasso di tempo: 6 mesi
risposta ematologica globale
6 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
durata della risposta
Lasso di tempo: 3 anni
durata della risposta
3 anni
Progressione dell'IPSS
Lasso di tempo: 3 anni
tempo alla progressione IPSS
3 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Groupe Francophone des Myelodysplasies

Investigatori

  • Investigatore principale: Marie Sébert, Dr, APHP

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

14 maggio 2019

Completamento primario (Stimato)

2 aprile 2027

Completamento dello studio (Stimato)

2 aprile 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

4 aprile 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

11 aprile 2018

Primo Inserito (Effettivo)

19 aprile 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

18 maggio 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

16 maggio 2025

Ultimo verificato

1 maggio 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • IDIOME-STUDY

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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