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Inhibiteur IDH1 (AG 120) chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique muté IDH1

16 mai 2025 mis à jour par: Groupe Francophone des Myelodysplasies

Une étude multicentrique de phase II à un seul bras sur l'inhibiteur IDH1 (AG 120) chez des patients atteints du syndrome myélodysplasique muté IDH1

les patients atteints de SMD (syndrome myélodysplasique) et les patients IDH1 mutés seront traités avec AG120 (inhibiteur d'IDH1)

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des troubles clonaux des cellules souches hématopoïétiques caractérisés par une hématopoïèse inefficace entraînant une cytopénie sanguine, en particulier une anémie, et évoluant souvent vers une leucémie aiguë myéloblastique (LMA). Les principaux facteurs pronostiques du SMD, pour la progression vers la LAM et la survie, comprennent le nombre et l'importance des cytopénies, le pourcentage de blastes médullaires et les anomalies cytogénétiques de la moelle osseuse. Ces facteurs sont combinés dans un International Prognostic Scoring System (IPSS) qui distingue 4 sous-groupes avec des risques significativement différents de progression vers la LAM et de survie (faible, intermédiaire 1 (int 1), intermédiaire 2 (int 2), élevé). Les sous-groupes bas et int 1 sont souvent regroupés en MDS « favorables » ou à faible risque, et les sous-groupes int 2 et haut sont des MDS « défavorables » ou à haut risque.

D'autre part, seuls 50 à 60 % des patients répondent à l'azacitidine, et la plupart des répondeurs rechutent dans les 12 à 15 mois, ce qui entraîne une survie médiane d'environ 6 mois seulement chez ces patients. En conséquence, il existe un besoin de nouvelles thérapies chez les patients qui ne répondent pas à l'azacitidine ou à la décitabine et pour lesquels il n'existe actuellement aucun traitement établi.

L'isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1 et IDH2) sont des enzymes métaboliques clés qui convertissent l'isocitrate en α-cétoglutarate. Les mutations IDH1/2 définissent des sous-ensembles distincts de cancers, notamment les gliomes de bas grade et les glioblastomes secondaires, les chondrosarcomes, les cholangiocarcinomes intrahépatiques et les hémopathies malignes. Des mutations ponctuelles somatiques dans IDH1/2 confèrent un gain de fonction dans les cellules cancéreuses, entraînant l'accumulation et la sécrétion en excès d'un oncométabolite, le D-2-hydroxyglutarate (D-2HG). La surproduction de D-2HG interfère avec le métabolisme cellulaire et la régulation épigénétique, contribuant à l'oncogenèse. En effet, des niveaux élevés de D-2HG inhibent les dioxygénases dépendantes de l'alpha-cétoglutarate, y compris les histones et les ADN déméthylases, entraînant une hyperméthylation des histones et de l'ADN et finalement un blocage de la différenciation cellulaire.

des études précliniques ont démontré que l'inhibition des enzymes mutantes IDH1/2 diminue les niveaux intracellulaires de D-2-hydroxyglutarate (D-2HG), inverse la dérégulation épigénétique et libère le bloc de différenciation.

AG-120, un inhibiteur sélectif de l'enzyme mutante IDH1 Globalement, dans les tumeurs malignes myéloïdes, l'AG120 a été principalement utilisé dans la LAM généralement fortement prétraitée, avec environ 40 % de réponses chez les patients porteurs de la mutation IDH 1 respective, et une durée de réponse médiane supérieure à 1 an lorsque la RC ou la RP a été atteinte.

Sur la base de ces résultats, nous émettons l'hypothèse que l'inhibiteur d'IDH1 (AG 120) pourrait être une option thérapeutique efficace chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique à mutation IDH1 positive Il s'agit d'une étude de phase II multicentrique en ouvert et à un seul bras

L'efficacité de l'AG 120 sera étudiée dans 3 groupes différents de patients atteints de SMD porteurs de la mutation IDH-1 :

  • Cohorte A : SMD à risque plus élevé sans réponse (réponse complète (RC), réponse partielle (RP), maladie stable avec IH) après au moins 6 cycles d'azacitidine ou rechute après une réponse
  • Cohorte B : SMD à haut risque non traité sans cytopénie potentiellement mortelle (c'est-à-dire nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 500/mm3 ou toute infection récente, plaquettes inférieures à 30 000/mm3 ou tout symptôme hémorragique). L'azacitidine sera ajoutée après 3 cycles d'AG 120 en l'absence de réponse significative aux critères IWG 2006
  • Cohorte C : SMD à faible risque avec anémie résistante aux stimulants érythropoïétiques (résistance primaire ou secondaire)

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

68

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Angers, France, 49933
        • CH Angers
      • Bayonne, France, 64109
        • Centre Hospitalier de la Cote Basque
      • Belfort, France, 90015
        • Hôpital Nord Franche-Comté/Service de médecine interne / Hématologie clinique
      • Caen, France, 14033
        • CHU Côte de Nacre
      • Grenoble, France, 38043
        • CHU de Grenoble/Clinique Universitaire d'hématologie 6e A
      • Le Mans, France, 72000
        • CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
      • Limoges, France, 87046
        • CHRU de Limoges
      • Lyon, France, 69495
        • Centre Hospitalier de LYON
      • Marseille, France, 13273
        • Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
      • Montpellier, France, 34295
        • CHU Montpellier St Eloi
      • Mulhouse, France, 68100
        • Hôpital E. Muller-GHR Mulhouse Sud-Alsace
      • Nantes, France, 44093
        • CHU Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
      • Nice, France, 06200
        • Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
      • Nimes, France, 30029
        • GHU Caremeau
      • Paris, France, 75743
        • Hopital Necker
      • Paris, France, 75010
        • Hôpital Saint Louis - Hématologie Séniors
      • Paris, France, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Pessac, France, 33604
        • CHU de Haut-Lévèque/Centre François Magendie/Service des maladies du sang
      • Poitiers, France, 86021
        • CHU de Poitiers/Pôle de cancérologie - secteur tertiaire-
      • Rouen, France, 76038
        • Centre Henri Becquerel
      • Saint-Priest-en-Jarez, France, 42271
        • Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
      • Toulouse, France, 31059
        • Médecine Interne/IUCT Oncopole
      • Tours, France, 37044
        • Chu De Tours
      • Vandœuvre-lès-Nancy, France, 54511
        • Chu Brabois
      • Versailles, France, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles-Hôpital André Mignot
  • Italie
      • Alessandria, Italie, 16115121
        • Ematologia ALESSANDRIA
      • Ancona, Italie, 7160126
        • CLINICA Ematologica ANCONA
      • Bologna, Italie, 40138
        • Ematologia BOLOGNA
      • Brescia, Italie, 125123
        • Ematologia BRESCIA
      • Firenze, Italie, 350134
        • Ematologia FIRENZE
      • Genova, Italie, 1016132
        • Clinica Ematologica Genova
      • Genova, Italie, 1016132
        • Ematologia GENOVA
      • Lecce, Italie, 73100
        • Ematologia LECCE
      • Milano, Italie, 3520122
        • Ematologia MILANO
      • Orbassano, Italie, 1010043
        • Ematologia ORBASSANO
      • Padova, Italie, 235128
        • Ematologia ed Immunologia Clinica PADOVA
      • Reggio Calabria, Italie, 2189124
        • Reggio Calabria
      • Roma, Italie, 1000144
        • Ematologia ROMA

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour participer à l'étude :
  • Âge ≥ 18 ans
  • Syndrome myélodysplasique selon la classification de l'OMS incluant LAM non proliférative jusqu'à 29 % des blastes BM
  • Appartenant à l'une des catégories suivantes :
  • risque plus élevé (IPSS élevé ou int 2 ) SMD sans réponse à l'azacitidine (RC, RP, maladie stable avec IH) après au moins 6 cycles, ou rechute après une réponse mais sans progression manifeste (définie par au moins le doublement des blastes médullaires, comparativement à la moelle osseuse pré-azacitidine, ou progression de la LAM au-delà de 30 % de blastes)
  • SMD à haut risque non traité (IPSS int-2, élevé) sans cytopénie menaçant le pronostic vital, y compris ANC < 500/mm3 ou toute infection grave récente et/ou plaquettes inférieures à 30 000/mm3 ou tout symptôme hémorragique
  • SMD à faible risque avec résistance ou perte de réponse à un traitement antérieur par époétine alpha/bêta (≥60000 U/w) ou darbopoetin (≥250 ug/w) administré pendant au moins 12 semaines et besoin de transfusion de GR d'au moins 2 U/8 semaines au cours des 16 semaines précédentes
  • Présence d'une mutation IDH1 dans le sang ou la moelle avant le début du traitement ;
  • Fonction rénale normale, définie par une créatinine inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale, clairance de la créatinine (Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale) clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ;
  • Fonction hépatique normale, définie par une bilirubine totale et des transaminases inférieures à 1,5 fois la limite supérieure de la normale ;
  • Fraction d'éjection cardiaque adéquate (> 40 %) ;
  • Le patient n'est pas connu pour être réfractaire aux transfusions de plaquettes ;
  • Consentement éclairé écrit ;
  • Le patient doit comprendre et signer volontairement le formulaire de consentement.
  • Le patient doit être en mesure de respecter le calendrier des visites tel qu'il est décrit dans l'étude et de suivre les exigences du protocole ;
  • Statut de performance ECOG 0-2 au moment du dépistage ;
  • Les sujets féminins ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les sujets ayant un potentiel de procréation sont définis comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées (c'est-à-dire qui n'ont pas eu de règles du tout) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu menstruations à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes fertiles et leurs partenaires qui sont des femmes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces à partir du moment du consentement éclairé, pendant l'étude et pendant 3 mois ( femmes et hommes) après la dernière dose d'AG-120. Une forme de contraception hautement efficace est définie comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins.

  • Les patients masculins doivent :

    • Convenir de la nécessité de l'utilisation d'un préservatif en cas d'activité sexuelle avec une femme en âge de procréer pendant toute la durée du traitement, même en cas d'interruption du traitement et pendant les 3 mois après la fin du traitement.
    • Accepter de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme avant de commencer le traitement

Critère d'exclusion:

  • Un patient répondant à l'un des critères suivants n'est pas éligible pour participer à l'étude :
  • Infection grave ou toute autre affection grave non maîtrisée.
  • Maladie cardiaque importante - Classe NYHA III ou IV ou ayant subi un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
  • Moins de 14 jours depuis un traitement antérieur avec des facteurs de croissance (EPO, G-CSF).
  • Utilisation d'agents expérimentaux dans les 30 jours ou de tout traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée. Le patient doit avoir récupéré de toute toxicité aiguë de tout traitement antérieur.
  • Le sujet a un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque en utilisant la méthode de Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec ou tout autre facteur qui augmente le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long). Les sujets présentant un intervalle QTcF prolongé dans le cadre d'un bloc de branche peuvent participer à l'étude.
  • Le sujet prend des inducteurs ou des inhibiteurs puissants connus du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou des médicaments substrats sensibles du CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite, à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant l'administration.
  • - Le sujet prend des médicaments substrats sensibles au transporteur de la glycoprotéine P (P-gp) avec une fenêtre thérapeutique étroite, à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant l'administration du traitement à l'étude
  • Cancer actif ou cancer au cours de l'année précédant l'entrée dans l'essai autre que le carcinome basocellulaire ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
  • Patient déjà inscrit à un autre essai thérapeutique d'un médicament expérimental.
  • Infection à VIH connue ou hépatite B ou C active.
  • Les femmes qui sont ou pourraient devenir enceintes ou qui allaitent actuellement.
  • Toute contre-indication médicale ou psychiatrique qui empêcherait le patient de comprendre et de signer le formulaire de consentement éclairé.
  • Patient éligible à une allogreffe de cellules souches.
  • Allergies connues à l'AG 120 ou à l'un de ses excipients.
  • L'étude ne prévoit pas l'inclusion des personnes visées aux articles L. 1121-5 à L. 1121-9 et L. 1122-1-2 du code de la santé publique (ex. mineurs, majeurs protégés, etc.)
  • Pas d'affiliation à un système d'assurance maladie.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: AG-120
Les sujets inscrits recevront des cycles continus de 28 jours d'AG-120 - 500 mg. AG-120 sera distribué le jour 1 de chaque cycle de traitement
Médicament: AG-120
500 mg/jour Orale d'AG-120. AG-120 sera distribué le jour 1 de chaque cycle de traitement

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse hématologique globale
Délai: 6 mois
réponse hématologique globale
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
durée de réponse
Délai: 3 années
durée de réponse
3 années
Progression IPSS
Délai: 3 années
temps de progression IPSS
3 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Groupe Francophone des Myelodysplasies

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Marie Sébert, Dr, APHP

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

14 mai 2019

Achèvement primaire (Estimé)

2 avril 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

2 avril 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 avril 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 avril 2018

Première publication (Réel)

19 avril 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

18 mai 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 mai 2025

Dernière vérification

1 mai 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IDIOME-STUDY

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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