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IDH1 (AG 120)-Inhibitor bei Patienten mit IDH1-mutiertem myelodysplastischem Syndrom

16. Mai 2025 aktualisiert von: Groupe Francophone des Myelodysplasies

Eine einarmige multizentrische Phase-II-Studie mit IDH1 (AG 120)-Inhibitor bei Patienten mit IDH1-mutiertem myelodysplastischem Syndrom

Patienten mit MDS (Myelodysplastisches Syndrom) und mutierte IDH1-Patienten werden mit AG120 (IDH1-Inhibitor) behandelt

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) sind klonale hämatopoetische Stammzellerkrankungen, die durch eine ineffektive Hämatopoese gekennzeichnet sind, die zu Blutzytopenie, insbesondere Anämie, führt und sich häufig zu einer akuten myeloblastischen Leukämie (AML) entwickelt. Zu den wichtigsten prognostischen Faktoren von MDS für das Fortschreiten zu AML und das Überleben gehören die Anzahl und Bedeutung von Zytopenien, der Prozentsatz an Markblasten und zytogenetische Anomalien des Knochenmarks. Diese Faktoren werden in einem International Prognostic Scoring System (IPSS) kombiniert, das 4 Untergruppen mit signifikant unterschiedlichem Risiko für eine Progression zu AML und Überleben unterscheidet (niedrig, mittel 1 (int 1), mittel 2 (int 2), hoch). Niedrige und Int 1-Untergruppen werden oft zusammen als „günstige“ oder MDS mit niedrigem Risiko gruppiert, und Int 2- und hohe Untergruppen sind „ungünstige“ oder Hochrisiko-MDS.

Andererseits sprechen nur 50 bis 60 % der Patienten auf Azacitidin an, und die meisten Responder erleiden innerhalb von 12 bis 15 Monaten einen Rückfall, was bei diesen Patienten zu einer medianen Überlebenszeit von nur etwa 6 Monaten führt. Daher besteht ein Bedarf an neuen Therapien für Patienten, die auf Azacitidin oder Decitabin nicht ansprechen und für die es derzeit keine etablierte Behandlung gibt.

Isocitratdehydrogenase 1 und 2 (IDH1 und IDH2) sind Schlüsselenzyme des Stoffwechsels, die Isocitrat in α-Ketoglutarat umwandeln. IDH1/2-Mutationen definieren unterschiedliche Untergruppen von Krebsarten, darunter niedriggradige Gliome und sekundäre Glioblastome, Chondrosarkome, intrahepatische Cholangiokarzinome und hämatologische Malignome. Somatische Punktmutationen in IDH1/2 verleihen Krebszellen einen Funktionsgewinn, was zur Akkumulation und Sekretion eines Onkometaboliten, des D-2-Hydroxyglutarats (D-2HG), in großem Überschuss führt. Die Überproduktion von D-2HG stört den Zellstoffwechsel und die epigenetische Regulation und trägt zur Onkogenese bei. Tatsächlich hemmen hohe D-2HG-Spiegel Alpha-Ketoglutarat-abhängige Dioxygenasen, einschließlich Histon- und DNA-Demethylasen, was zu Histon- und DNA-Hypermethylierung und schließlich zu einer Blockierung der Zelldifferenzierung führt.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass die Hemmung von IDH1/2-mutierten Enzymen die intrazellulären D-2-Hydroxyglutarat (D-2HG)-Spiegel senkt, die epigenetische Dysregulation umkehrt und die Differenzierungsblockade aufhebt.

AG-120, ein selektiver Inhibitor des mutierten IDH1-Enzyms Insgesamt wurde AG120 bei myeloischen Malignomen hauptsächlich bei allgemein stark vorbehandelter AML eingesetzt, wobei etwa 40 % der Patienten mit der entsprechenden IDH-1-Mutation ansprachen und eine mediane Ansprechdauer von mehr als 1 Jahr, wenn CR oder PR erreicht wurden.

Basierend auf diesen Ergebnissen stellen wir die Hypothese auf, dass der IDH1-Inhibitor (AG 120) eine wirksame therapeutische Option bei Patienten mit IDH1-Mutation-positivem myelodysplastischem Syndrom sein könnte. Dies ist eine offene, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie

Die Wirksamkeit von AG 120 wird in 3 verschiedenen Gruppen von MDS-Patienten mit IDH-1-Mutation untersucht:

  • Kohorte A: MDS mit höherem Risiko ohne Ansprechen (vollständiges Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR), stabile Erkrankung mit HI) nach mindestens 6 Azacitidin-Zyklen oder Rückfall nach Ansprechen
  • Kohorte B: Unbehandeltes MDS mit höherem Risiko ohne lebensbedrohliche Zytopenien (dh absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500/mm3 oder kürzlich aufgetretene Infektion, Blutplättchen unter 30.000/mm3 oder jegliches Blutungssymptom). Azacitidin wird nach 3 Zyklen AG 120 hinzugefügt, wenn kein signifikantes Ansprechen auf die IWG 2006-Kriterien vorliegt
  • Kohorte C: MDS mit geringerem Risiko mit Anämie, die gegenüber erythropoetischen Stimulanzien resistent ist (primäre oder sekundäre Resistenz)

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

68

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Angers, Frankreich, 49933
        • CH Angers
      • Bayonne, Frankreich, 64109
        • Centre Hospitalier de la Cote Basque
      • Belfort, Frankreich, 90015
        • Hôpital Nord Franche-Comté/Service de médecine interne / Hématologie clinique
      • Caen, Frankreich, 14033
        • CHU Côte de Nacre
      • Grenoble, Frankreich, 38043
        • CHU de Grenoble/Clinique Universitaire d'hématologie 6e A
      • Le Mans, Frankreich, 72000
        • CH Le Mans/Service d'hématologie Oncologie
      • Limoges, Frankreich, 87046
        • CHRU de Limoges
      • Lyon, Frankreich, 69495
        • Centre Hospitalier de LYON
      • Marseille, Frankreich, 13273
        • Institut Paoli Calmettes/Unité d'Hématologie 3
      • Montpellier, Frankreich, 34295
        • CHU Montpellier St Eloi
      • Mulhouse, Frankreich, 68100
        • Hôpital E. Muller-GHR Mulhouse Sud-Alsace
      • Nantes, Frankreich, 44093
        • CHU Hôtel Dieu/Service d'Hématologie Clinique
      • Nice, Frankreich, 06200
        • Hôpital Archet 1/Service d'Hématologie Clinique
      • Nimes, Frankreich, 30029
        • GHU Caremeau
      • Paris, Frankreich, 75743
        • Hopital Necker
      • Paris, Frankreich, 75010
        • Hôpital Saint Louis - Hématologie Séniors
      • Paris, Frankreich, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Pessac, Frankreich, 33604
        • CHU de Haut-Lévèque/Centre François Magendie/Service des maladies du sang
      • Poitiers, Frankreich, 86021
        • CHU de Poitiers/Pôle de cancérologie - secteur tertiaire-
      • Rouen, Frankreich, 76038
        • Centre Henri Becquerel
      • Saint-Priest-en-Jarez, Frankreich, 42271
        • Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
      • Toulouse, Frankreich, 31059
        • Médecine Interne/IUCT Oncopole
      • Tours, Frankreich, 37044
        • Chu De Tours
      • Vandœuvre-lès-Nancy, Frankreich, 54511
        • Chu Brabois
      • Versailles, Frankreich, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles-Hôpital André Mignot
  • Italien
      • Alessandria, Italien, 16115121
        • Ematologia ALESSANDRIA
      • Ancona, Italien, 7160126
        • CLINICA Ematologica ANCONA
      • Bologna, Italien, 40138
        • Ematologia BOLOGNA
      • Brescia, Italien, 125123
        • Ematologia BRESCIA
      • Firenze, Italien, 350134
        • Ematologia FIRENZE
      • Genova, Italien, 1016132
        • Clinica Ematologica Genova
      • Genova, Italien, 1016132
        • Ematologia GENOVA
      • Lecce, Italien, 73100
        • Ematologia LECCE
      • Milano, Italien, 3520122
        • Ematologia MILANO
      • Orbassano, Italien, 1010043
        • Ematologia ORBASSANO
      • Padova, Italien, 235128
        • Ematologia ed Immunologia Clinica PADOVA
      • Reggio Calabria, Italien, 2189124
        • Reggio Calabria
      • Roma, Italien, 1000144
        • Ematologia ROMA

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Myelodysplastisches Syndrom gemäß WHO-Klassifikation einschließlich nicht-proliferativer AML bis zu 29 % der BM-Blast
  • Zugehörigkeit zu einer der folgenden Kategorien:
  • MDS mit höherem Risiko (IPSS hoch oder int 2 ) ohne Reaktion auf Azacitidin (CR, PR, stabile Erkrankung mit HI) nach mindestens 6 Zyklen oder Rückfall nach einer Reaktion, aber ohne offensichtliche Progression (definiert durch mindestens eine Verdopplung der Markblasten im Vergleich zu Prä-Azacitidin-Knochenmark oder AML-Progression über 30 % Blasten hinaus)
  • Unbehandeltes MDS mit höherem Risiko (IPSS int-2, hoch) ohne lebensbedrohliche Zytopenie, einschließlich ANC <500/mm3 oder kürzlich aufgetretene schwere Infektionen und/oder Blutplättchen unter 30.000/mm3 oder Blutungssymptome
  • MDS mit geringerem Risiko mit Resistenz oder fehlendem Ansprechen auf eine vorherige Behandlung mit Epoetin alpha/beta (≥ 60000 U/w) oder Darbopoetin (≥ 250 ug/w) über mindestens 12 Wochen und Erythrozyten-Transfusionsbedarf von mindestens 2 U/8 Wochen in den letzten 16 Wochen
  • Vorhandensein einer IDH1-Mutation im Blut oder Knochenmark vor Beginn der Therapie;
  • Normale Nierenfunktion, definiert durch Kreatinin kleiner als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwertes, Kreatinin-Clearance (Diätanpassung bei Nierenerkrankung) Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min;
  • Normale Leberfunktion, definiert durch Gesamtbilirubin und Transaminasen von weniger als dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts;
  • Angemessene kardiale Ejektionsfraktion (>40%);
  • Es ist nicht bekannt, dass der Patient gegenüber Thrombozytentransfusionen refraktär ist;
  • Schriftliche Einverständniserklärung;
  • Der Patient muss die Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben.
  • Der Patient muss in der Lage sein, den in der Studie beschriebenen Besuchsplan einzuhalten und die Protokollanforderungen zu befolgen;
  • ECOG-Leistungsstatus 0–2 zum Zeitpunkt des Screenings;
  • Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Probanden mit reproduktivem Potenzial sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die überhaupt keine Menstruation hatten) (d. h Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten). Gebärfähige Frauen sowie gebärfähige Männer und ihre gebärfähigen weiblichen Partner müssen ab dem Zeitpunkt der Einwilligungserklärung, während der Studie und für 3 Monate ( Frauen und Männer) nach der letzten Dosis von AG-120. Eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung wird definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessar.

  • Männliche Patienten müssen:

    • Stimmen Sie der Notwendigkeit der Verwendung eines Kondoms zu, wenn Sie während der gesamten Behandlungsdauer mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, auch bei Unterbrechung der Behandlung und während 3 Monaten nach Ende der Behandlung.
    • Stimmen Sie zu, sich vor Beginn der Behandlung über die Verfahren zur Aufbewahrung von Spermien zu informieren

Ausschlusskriterien:

  • Ein Patient, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, ist von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:
  • Schwere Infektion oder eine andere unkontrollierte schwere Erkrankung.
  • Signifikante Herzerkrankung - NYHA-Klasse III oder IV oder in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt erlitten.
  • Weniger als 14 Tage seit vorheriger Behandlung mit Wachstumsfaktoren (EPO, G-CSF).
  • Verwendung von Prüfsubstanzen innerhalb von 30 Tagen oder einer Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff. Der Patient muss sich von allen akuten Toxizitäten einer früheren Therapie erholt haben.
  • Das Subjekt hat ein herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Methode (QTcF) ≥ 470 ms oder einen anderen Faktor, der das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöht (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte von langem QT-Intervall-Syndrom). Patienten mit verlängertem QTcF-Intervall in der Umgebung eines Schenkelblocks können an der Studie teilnehmen.
  • Das Subjekt nimmt bekannte starke Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Induktoren oder -Inhibitoren oder empfindliche CYP3A4-Substratmedikamente mit einem engen therapeutischen Fenster ein, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung auf andere Medikamente übertragen werden.
  • Der Proband nimmt P-Glykoprotein (P-gp)-Transporter-empfindliche Substratmedikamente mit einem engen therapeutischen Fenster ein, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung der Studienbehandlung auf andere Medikamente übertragen werden
  • Aktiver Krebs oder Krebs im Jahr vor dem Studieneintritt, außer Basalzellkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.
  • Patient, der bereits in eine andere therapeutische Studie mit einem Prüfpräparat aufgenommen wurde.
  • Bekannte HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B oder C.
  • Frauen, die schwanger sind oder werden könnten oder die derzeit stillen.
  • Jede medizinische oder psychiatrische Kontraindikation, die den Patienten daran hindern würde, die Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
  • Patient, der für eine allogene Stammzelltransplantation geeignet ist.
  • Bekannte Allergien gegen AG 120 oder einen seiner Hilfsstoffe.
  • Die Studie sieht keine Einbeziehung von Personen vor, auf die in den Artikeln L. 1121-5 bis L. 1121-9 und L. 1122-1-2 des Gesetzes über die öffentliche Gesundheit (z. B. Minderjährige, geschützte Erwachsene usw.)
  • Keine Zugehörigkeit zu einer Krankenkasse.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: AG-120
Eingeschriebene Probanden erhalten kontinuierliche 28-Tage-Zyklen von AG-120 - 500 mg. AG-120 wird an Tag 1 jedes Behandlungszyklus verabreicht
Arzneimittel: AG-120
500 mg/Tag oral von AG-120. AG-120 wird an Tag 1 jedes Behandlungszyklus verabreicht

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamte hämatologische Reaktion
Zeitfenster: 6 Monate
allgemeine hämatologische Reaktion
6 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Reaktionsdauer
Zeitfenster: 3 Jahre
Reaktionsdauer
3 Jahre
IPSS-Fortschritt
Zeitfenster: 3 Jahre
Zeit bis zur IPSS-Progression
3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Groupe Francophone des Myelodysplasies

Ermittler

  • Hauptermittler: Marie Sébert, Dr, APHP

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

14. Mai 2019

Primärer Abschluss (Geschätzt)

2. April 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

2. April 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. April 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. April 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

19. April 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

18. Mai 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Mai 2025

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IDIOME-STUDY

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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