Losmapimod 在面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 患者中的疗效和安全性 (FSHD)
2024年6月13日 更新者：Fulcrum Therapeutics
Losmapimod 治疗面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 受试者疗效和安全性的 2 期、随机、双盲、安慰剂对照、48 周、平行组研究
这是一项评估 Losmapimod 在治疗 48 周以上的面肩肱型肌肉萎缩症 (FSHD) 患者中的安全性和有效性的研究。
研究概览
详细说明
本研究是一项 2 期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究，旨在评估 losmapimod 在治疗 48 周以上的面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 患者中的疗效和安全性。 患者将参与这项研究大约 53 周。 这将包括 4 周的筛选期、48 周的安慰剂对照治疗期和 7 天的安全随访期。 患者必须确诊 FSHD1，并且必须在筛查 MRI 和基线肌肉活检之前获得基因确认。 患者将被随机分配接受 15 mg losmapimod 或安慰剂，每天两次，每次口服两片 7.5 mg 片剂；总共 4 粒或每天 30 毫克，持续 48 周。 将要求所有患者在每次预定就诊时到研究诊所就诊。
该研究的主要终点是评估 losmapimod 在抑制或减少 DUX4 表达方面的功效，这是通过 FSHD 患者骨骼肌活检中 DUX4 调节的基因转录物的一个子集来衡量的。 次要终点包括评估 losmapimod 的安全性和耐受性、losmapimod 的血浆浓度、骨骼肌中 losmapimod 的水平以及 FSHD 患者血液和骨骼肌中 losmapimod 的目标参与。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
80
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Ontario
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Ottawa、Ontario、加拿大、K1Y 4E9
- Ottawa Hospital Research Institute
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Quebec
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Montréal、Quebec、加拿大、H3A 2B4
- Montreal Neurological Institute and Hospital
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Nice、法国、06001
- CHU de NICE- CHU pasteur2
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California
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Irvine、California、美国、92868
- University of California Irvine
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Los Angeles、California、美国、90095
- University of California Los Angeles (UCLA)
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Florida
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Gainesville、Florida、美国、32610
- University of Florida
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Kansas
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Kansas City、Kansas、美国、66160
- University of Kansas Medical Center
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21205
- Kennedy Krieger Institute
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Massachusetts
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Worcester、Massachusetts、美国、01655
- University of Massachusetts Memorial Medical Center
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
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New York
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Rochester、New York、美国、14642
- University of Rochester Medical Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43221
- Ohio State University
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84132
- University of Utah
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Virginia
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Richmond、Virginia、美国、23298
- Virginia Commonwealth University
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98195
- University of Washinton Medical Center
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Barcelona、西班牙、08041
- Hospital de la Sta Creu i St Pau
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Valencia、西班牙、46026
- Hospital UiP La Fe
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 65年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患者必须同意参与，并且必须提供经 IRB 批准并经过签名、注明日期和见证的符合联邦和机构指南的知情同意书。
- 男性或女性受试者
- 患者年龄必须在 18 至 65 岁之间，包括在内
- 通过评估 4 号染色体上 D4Z4 阵列的大小，确认诊断为 FSHD1，重复 1 至 9 次。必须在筛选 MRI 和基线肌肉活检之前获得遗传确认。
- 筛选时临床严重程度评分为 2 至 4（RICCI 评分；范围 0-5）
- 必须具有符合 MRI 条件的肌肉才能进行活检
- 必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、研究限制、实验室检查、避孕指南和其他研究程序。
- 将采用批准的节育方法
排除标准：
- 有研究者认为可能混淆研究结果或给受试者服用研究药物带来额外风险的任何疾病或任何临床状况的病史。 这可能包括但不限于相关药物或食物过敏史；心血管或中枢神经系统疾病史； FSHD 以外的神经肌肉疾病（例如，肌病、神经病、神经肌肉接头疾病）；或具有临床意义的精神病史。
- 对于正在服用可能影响肌肉功能的药物或补充剂的受试者，由主治医师确定，或包含在方案中提供的药物清单中，受试者必须服用稳定剂量的该药物) 或在研究药物首次给药前补充至少 3 个月，并在研究期间保持稳定剂量。 在研究期间改变剂量或停止治疗只能由主治医师出于严格的医学原因进行，并提供明确的文件并通知申办者。
- 肝病的急性或慢性病史或已知当前谷丙转氨酶≥2 × 正常上限 (ULN) 或总胆红素 >1.5 × ULN，或已知的乙型或丙型肝炎病史。
- 已知的严重肾功能损害（定义为肾小球滤过率
- 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体或人类免疫缺陷病毒 (HIV)-1 和 -2 抗体的阳性筛查。
- 男性受试者的女性伴侣计划在研究期间或最后一剂研究药物后 90 天内怀孕。
- 在 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内或根据当地法规使用另一种研究产品，或目前正在使用研究产品参与研究。 注意：如果赞助商书面确认，同时参与其他非药物研究是可以接受的。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗
经基因确认的 FSHD1 患者将接受 Losmapimod 15 mg，每天两次，每次口服两片 7.5 mg 片剂；总共 4 粒或每天 30 毫克，持续 48 周。
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如果可能，洛斯马莫德将与食物一起给药。
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安慰剂比较：安慰剂
经基因确认的 FSHD1 患者将每天两次接受安慰剂，每次口服两片 7.5 毫克片剂；总共 4 粒或每天 30 毫克，持续 48 周。
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如果可能的话，安慰剂将与食物一起服用
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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受影响骨骼肌中双同源框 4 (DUX4) 活性相对于基线的变化
大体时间：基线和第 16 周至第 36 周
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在基线和基线后收集骨骼肌活检。
通过测量一组已知受 DUX4 调节的 6 个基因的表达水平来评估骨骼肌活检中的 DUX4 活性。
使用经过验证的定量 RT-PCR 测定法测量基因的表达水平，并表示为 Ct（PCR 循环）。
将 6 个基因中每一个的原始 Ct 标准化为指定的参考基因，以生成标准化的 Ct。
DUX4 活性是已识别的 6 个基因中每个基因的标准化 Ct 的平均值，其中在生成平均值之前，首先将 6 个基因中每个基因的 Ct 标准化为参考基因。
基线变化计算为[基线后 6 个基因的平均 Delta Ct]减去[基线时 6 个基因的平均 Delta Ct]。
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基线和第 16 周至第 36 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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患有洛斯马莫德不良事件 (AE) 类型的参与者人数
大体时间：直至第 48 周
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AE 是临床研究参与者中发生的任何不良医疗事件，暂时与研究干预的使用相关，无论是否被认为与研究干预相关。
严重不良事件 (SAE) 是指任何不良医疗事件，在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院时间、导致持续性残疾/丧失能力、是先天性异常/出生缺陷或根据医学或科学判断的任何其他情况。
治疗中出现的不良事件（TEAE）被定义为在接触研究药物之前不存在的任何事件或已经存在但在接触研究药物后强度或频率恶化的任何事件。
已列出了洛斯马莫德发生 AE 类型的参与者数量，其中包括：TEAE 和 SAE。
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直至第 48 周
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Losmapimod 出现严重不良事件的参与者人数
大体时间：直至第 48 周
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AE 是临床研究参与者中发生的任何不良医疗事件，暂时与研究干预的使用相关，无论是否被认为与研究干预相关。
SAE 是指在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院时间、导致持续性残疾/丧失能力、属于先天性异常/出生缺陷或任何其他情况的任何不良医疗事件。医学或科学判断。
已列出洛斯马莫德 AE 严重程度分级的参与者数量：轻度（通常是短暂的事件，通常不会干扰正常活动）、中度（足以令人不适并干扰正常活动的 AE）和重度（导致丧失能力并妨碍正常活动的不良事件）。
等级越高，症状越严重。
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直至第 48 周
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AE 与洛斯马莫德有关系的参与者人数
大体时间：直至第 48 周
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AE 是临床研究参与者中发生的任何不良医疗事件，与研究干预的使用暂时相关，无论是否被认为与研究干预相关。
SAE 是指任何不良医疗事件，任何剂量都会导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院时间、导致持续性残疾/丧失能力、属于先天性异常/出生缺陷或根据医学或科学判断。
与洛斯马莫德有 AE 关系的参与者数量已呈现：不太可能相关（很可能由其他因素产生，并且 AE 与药物的时间关系使得因果关系不太可能）、不相关（药物与 AE 之间没有关联）、可能相关（药物治疗导致/促成 AE）、可能相关（药物事件存在合理的时间顺序）和绝对相关（药物与 AE 之间存在明确的因果关系）
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直至第 48 周
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发生特别关注不良事件 (AESI) 的参与者数量
大体时间：直至第 48 周
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AESI（严重或非严重）是科学和医学问题之一，研究者对申办者进行持续监测和快速沟通可能是适当的。
本研究特别关注的不良事件包括符合潜在药物性肝损伤 (DILI) 标准的肝脏测试，符合美国 (US) 食品和药物管理局 (FDA) 行业药物性肝损伤指南损伤：上市前临床评估。
已列出具有 AESI 的参与者人数。
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直至第 48 周
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因治疗紧急不良事件 (TEAE) 提前停止研究药物的参与者人数
大体时间：直至第 48 周
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TEAE 是在首次给药研究药物时或之后且在停止研究药物之前 + 7 天开始的 AE，或在首次给药研究药物之前开始且在首次给药研究药物时或之后且在给药前严重程度恶化的 AE。停止研究药物+ 7 天。
完全缺失开始日期和结束日期的 AE 被视为治疗引起的 AE。
因 TEAE 而提前停止研究药物的参与者人数已公布。
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直至第 48 周
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第 12 周、第 24 周和第 48 周时肌肉脂肪分数 (MFF) 相对于基线的变化
大体时间：基线以及第 12 周、第 24 周和第 48 周
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通过使用 Dixon 成像的强大算法对 3D 肌肉体积进行自动骨骼肌分割和脂肪分数分析，测量 FSHD 参与者骨骼肌组织被脂肪替代的程度。
导出了包含预先选择的肌肉的复合变量，用于 MFF 的纵向分析。
基线定义为研究药物首次给药当天或之前的最后一次非缺失评估。
通过从给药后就诊值减去基线值来计算相对于基线的变化。
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基线以及第 12 周、第 24 周和第 48 周
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第 12 周、第 24 周和第 48 周的瘦肌肉量 (LMV) 相对于基线的变化
大体时间：基线以及第 12 周、第 24 周和第 48 周
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通过使用 Dixon 成像的强大算法对 3D 肌肉体积进行自动骨骼肌分割和脂肪分数分析，测量 FSHD 参与者骨骼肌组织被脂肪替代的程度。
导出包含预先选择的肌肉的复合变量，用于 LMV 的纵向分析。
基线定义为研究药物首次给药当天或之前的最后一次非缺失评估。
通过从给药后就诊值减去基线值来计算相对于基线的变化。
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基线以及第 12 周、第 24 周和第 48 周
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第 12 周、第 24 周和第 48 周时肌肉脂肪浸润 (MFI) 相对于基线的变化
大体时间：基线以及第 12 周、第 24 周和第 48 周
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通过使用 Dixon 成像的强大算法对 3D 肌肉体积进行自动骨骼肌分割和脂肪分数分析，测量 FSHD 参与者骨骼肌组织被脂肪替代的程度。
导出了包含预先选择的肌肉的复合变量，用于 MFI 的纵向分析。
基线定义为研究药物首次给药当天或之前的最后一次非缺失评估。
通过从给药后就诊值减去基线值来计算相对于基线的变化。
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基线以及第 12 周、第 24 周和第 48 周
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Losmapimod 给药后的血浆浓度
大体时间：给药前、给药后4小时、第4周给药前、第4周：给药后4小时、第12周、第16周给药前、第16周：给药后4小时、第24周、第36周给药前、第36周：4小时给药后，第 48 周
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在指定时间点采集血样用于洛斯马莫德的药代动力学（PK）分析。
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给药前、给药后4小时、第4周给药前、第4周：给药后4小时、第12周、第16周给药前、第16周：给药后4小时、第24周、第36周给药前、第36周：4小时给药后，第 48 周
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骨骼肌活检中洛斯马莫德的浓度
大体时间：基线、第 16 周和第 36 周
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在指定时间点收集骨骼肌活检样本以评估洛斯马莫德的浓度。
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基线、第 16 周和第 36 周
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磷酸化热休克蛋白 27 (pHSP27)/总热休克蛋白 27 (tHSP27) 相对于基线的百分比变化
大体时间：基线和第 1 天：给药后 4 小时，第 16 周：给药前，第 16 周：给药后 4 小时，第 36 周给药前，第 36 周：给药后 4 小时
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收集血样用于 pHSP27/tHSP27 的药效 (PD) 分析。
基线定义为研究药物首次给药当天或之前的最后一次非缺失评估。
相对于基线的变化百分比定义为基线后的值减去基线值除以基线值并乘以 100。
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基线和第 1 天：给药后 4 小时，第 16 周：给药前，第 16 周：给药后 4 小时，第 36 周给药前，第 36 周：给药后 4 小时
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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可到达工作空间 (RWS) 的主导和非主导总相对表面积 (RSA) 与重量五元 (Q)1 至 Q5 相对基线的变化
大体时间：基线和第 4 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周和第 48 周
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RWS 是一种基于 3 维传感器的系统（使用单个深度测距传感器），可以不引人注目地检测个人的 RWS 并反映个人的整体上肢功能，包括肩部和近端手臂。
参与者坐在 3D 摄像机前，并被要求在研究临床评估员的监督下，在指定的时间点在左右臂上执行标准化的上肢运动方案，无论是否有负重。
绝对总 RWS 表面包络面积以及每个象限的面积均以盲法方式计算和提供，无法获取治疗分配信息。
RWS RSA 代表单位半球中被个人手部运动覆盖的部分。
基线定义为研究药物首次给药当天或之前的最后一次非缺失评估。
通过从给药后就诊值减去基线值来计算相对于基线的变化。
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基线和第 4 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周和第 48 周
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经典计时起行 (TUG) 平均完成时间相对于基线的变化
大体时间：基线以及第 4 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周和第 48 周
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TUG测试是一种简单的测试，用于评估人的活动能力，需要静态和动态平衡。
它测量了一个人从椅子上站起来、步行 3 米、转身、走回椅子并坐下所需的时间。
优化的 TUG 测试是经典的 TUG 测试，但增加了测试开始时从诊所类似床的桌子上的平躺姿势站起来并在测试结束时仰卧的部分。
参与者从坐姿或躺姿开始，上升到站立姿势，总共行走 6 米，然后返回坐姿或躺姿，对他们进行计时。
基线定义为研究药物首次给药当天或之前的最后一次非缺失评估。
相对于基线的变化是通过从给药后访视值中减去基线值来计算的
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基线以及第 4 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周和第 48 周
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面肩肱型肌营养不良症 (FSDH) TUG 平均完成时间相对于基线的变化
大体时间：基线以及第 4 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周和第 48 周
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TUG测试是一种简单的测试，用于评估人的活动能力，需要静态和动态平衡。
它测量了一个人从椅子上站起来、步行 3 米、转身、走回椅子并坐下所需的时间。
优化的 TUG 测试是经典的 TUG 测试，但增加了测试开始时从诊所类似床的桌子上的平躺姿势站起来并在测试结束时仰卧的部分。
参与者从坐姿或躺姿开始，上升到站立姿势，总共行走 6 米，然后返回坐姿或躺姿，对他们进行计时。
基线定义为研究药物首次给药当天或之前的最后一次非缺失评估。
相对于基线的变化是通过从给药后访视值中减去基线值来计算的
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基线以及第 4 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周和第 48 周
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通过手持测力仪评估的所有肌肉总平均力量相对于基线的变化
大体时间：基线以及第 4 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周和第 48 周
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使用定量等长测力计（手持式测力计）评估研究参与者双侧上肢和下肢的骨骼肌力量。
MicroFET2手持式测力计用于测量双侧肩部、肘部屈肌和伸肌以及踝背屈肌的力量。
Jamar Plus 数字手部测力计用于测量双边握力。
基线定义为研究药物首次给药当天或之前的最后一次非缺失评估。
通过从给药后就诊值减去基线值来计算相对于基线的变化。
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基线以及第 4 周、第 12 周、第 24 周、第 36 周和第 48 周
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运动功能测量 (MFM) 领域 1 分数相对于基线的变化
大体时间：基线和第 48 周
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MFM 量表评估了由经验丰富的物理治疗师确定的运动缺陷的严重程度。
MFM 域 1 是针对神经肌肉疾病进行功能测量的经过验证的评估程序，其中 13 个项目与站立和转移相关。
每个域的通用值是：0 = 无法执行任务，1 = 启动任务，2 - 不完全或完全但不完美地执行移动，3 = 完全且“正常”地执行任务。
总分是 D1 的所有领域的总和除以可能的最高分并乘以 100。
最小值=0，最大值=100。
量表上的数字越低代表结果越差。
基线定义为研究药物首次给药当天或之前的最后一次非缺失评估。
通过从给药后就诊值减去基线值来计算相对于基线的变化。
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基线和第 48 周
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FSHD 健康指数 (HI) 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 48 周
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FSHD-HI 是一份包含 15 个领域的调查问卷，基于参与者访谈而设计，旨在衡量与 FSHD 健康相关的总体生活质量，包括运动障碍以及 FSHD 的社交和情感影响。
116个问题合并为总分，分数转化为百分比量表，分数范围从0（无残疾）到100（最大残疾）；较低的分数代表残疾程度的降低。
基线定义为在研究药物首次给药当天或之前的最后一次非缺失评估。
相对于基线的变化计算为基线减去给药后值。
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基线和第 48 周
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对患者总体变化印象 (PGIC) 反应改善和未改善的参与者人数
大体时间：第 48 周
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PGI-C 是一项一次性评估，旨在衡量参与者对其疾病随时间变化的印象。
这是一个以 1-7 等级评估临床状态是否有改善、下降或没有变化的单一问题。
分数范围为： 1 = 改善很大、2 = 改善很大、3 = 改善最小，被认为是改善；4 = 没有变化、5 = 稍微更差、6 = 更差、7 = 非常差。更糟糕的情况被认为没有得到改善。
分数越高表明症状越严重。
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第 48 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Michelle Mellion, MD、Fulcrum Therapeutics
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Barbour AM, Sarov-Blat L, Cai G, Fossler MJ, Sprecher DL, Graggaber J, McGeoch AT, Maison J, Cheriyan J. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of losmapimod following a single intravenous or oral dose in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2013 Jul;76(1):99-106. doi: 10.1111/bcp.12063.
- Cheriyan J, Webb AJ, Sarov-Blat L, Elkhawad M, Wallace SM, Maki-Petaja KM, Collier DJ, Morgan J, Fang Z, Willette RN, Lepore JJ, Cockcroft JR, Sprecher DL, Wilkinson IB. Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase improves nitric oxide-mediated vasodilatation and reduces inflammation in hypercholesterolemia. Circulation. 2011 Feb 8;123(5):515-23. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.971986. Epub 2011 Jan 24.
- de Greef JC, Lemmers RJ, van Engelen BG, Sacconi S, Venance SL, Frants RR, Tawil R, van der Maarel SM. Common epigenetic changes of D4Z4 in contraction-dependent and contraction-independent FSHD. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):1449-59. doi: 10.1002/humu.21091.
- Han JJ, Kurillo G, Abresch RT, de Bie E, Nicorici A, Bajcsy R. Reachable workspace in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) by Kinect. Muscle Nerve. 2015 Feb;51(2):168-75. doi: 10.1002/mus.24287. Epub 2014 Nov 19.
- Jagannathan S, Shadle SC, Resnick R, Snider L, Tawil RN, van der Maarel SM, Bradley RK, Tapscott SJ. Model systems of DUX4 expression recapitulate the transcriptional profile of FSHD cells. Hum Mol Genet. 2016 Oct 15;25(20):4419-4431. doi: 10.1093/hmg/ddw271.
- Statland JM, Tawil R. Risk of functional impairment in Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve. 2014 Apr;49(4):520-7. doi: 10.1002/mus.23949. Epub 2014 Feb 10.
- Wang LH, Friedman SD, Shaw D, Snider L, Wong CJ, Budech CB, Poliachik SL, Gove NE, Lewis LM, Campbell AE, Lemmers RJFL, Maarel SM, Tapscott SJ, Tawil RN. MRI-informed muscle biopsies correlate MRI with pathology and DUX4 target gene expression in FSHD. Hum Mol Genet. 2019 Feb 1;28(3):476-486. doi: 10.1093/hmg/ddy364.
- Jagannathan S, de Greef JC, Hayward LJ, Yokomori K, Gabellini D, Mul K, Sacconi S, Arjomand J, Kinoshita J, Harper SQ. Meeting report: the 2021 FSHD International Research Congress. Skelet Muscle. 2022 Jan 17;12(1):1. doi: 10.1186/s13395-022-00287-8.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年8月9日
初级完成 (实际的)
2021年1月28日
研究完成 (实际的)
2021年1月28日
研究注册日期
首次提交
2019年6月25日
首先提交符合 QC 标准的
2019年6月28日
首次发布 (实际的)
2019年7月1日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年7月10日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年6月13日
最后验证
2024年6月1日
更多信息
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