IL12-L19L19 的安全性和早期疗效迹象。 (DODEKA)

纳入标准：

1. 同意时年龄在 18 至 80 岁之间的男性或女性。
2. 患者必须具有晚期/转移性免疫治疗反应性实体癌的组织学或细胞学诊断，免疫检查点阻断已获批准，并且在免疫检查点阻断治疗中取得进展。
3. 患者必须接受过基于免疫检查点阻断疗法的治疗方案作为之前的治疗。
4. 根据研究者的判断，只有没有其他具有治愈或延长生存潜力的治疗选择的患者才能参与。
5. 受试者必须在疾病控制 (CR/PR/SD) 方面有临床益处，同时接受检查点抑制剂治疗定义为 ≥ 3 个月从初始成像记录进展/转移性疾病无进展，然后根据研究者的意见在检查点抑制剂后进行放射学疾病进展.
6. 患者在筛选时必须患有进行性疾病或复发。
7. 患者之前可能接受过化学疗法、免疫疗法或放射疗法。 此类治疗必须在研究药物给药前至少 4 周完成。 允许在研究药物首次给药后 4 周内进行放射治疗以对有限区域进行姑息性放射治疗，例如用于治疗骨痛或局灶性疼痛的肿瘤块。 在扩展部分，为了评估对治疗的反应，患者必须有未受照射的剩余可测量疾病。
8. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2。
9. 患者的预期寿命至少为 12 周。
10. 根据 RECIST (v. 1.1) 对于实体​​瘤。
11. 记录在案的 HIV-HBV-HCV 阴性检测。 对于 HBV 血清学：需要测定 HBsAg 和抗 HBcAg-Ab。 对于血清学记录先前接触过 HBV 的患者（即没有疫苗接种史的抗 HBs 抗体和/或抗 HBc 抗体），需要阴性血清 HBV-DNA。 对于 HCV：HCV-RNA 或 HCV 抗体检测。 HCV 抗体检测呈阳性但未检测到表明当前未感染的 HCV-RNA 的受试者符合条件。
12. 任何先前治疗（包括手术、放疗、化疗）的所有急性毒性作用（不包括脱发和疲劳）必须已解决国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) (v. 5.0) 等级 ≤ 1。
13. 检查点阻断治疗相关不良反应（包括免疫相关不良反应）的完全解决，并且在入组前至少 4 周未对这些 AE 进行治疗。 唯一的例外是检查点阻断诱发的甲状腺功能减退症和垂体炎患者，如果这些患者在给药前至少 2 个月接受左旋甲状腺素或类固醇（≤ 10 mg 泼尼松当量）的稳定维持治疗。
14. 之前给予的免疫检查点阻断治疗（CTCAE 4 级；CTCAE 3 级需要治疗 >4 周）没有严重免疫相关不良反应的病史。
15. 女性患者：育龄妇女筛查 (WOCBP)* 中的血液妊娠试验阴性。 WOCBP 必须同意，从筛选到最后一次研究药物给药后的六个月，使用高效避孕方法，如医学机构临床试验促进负责人发布的“临床试验中避孕和妊娠试验建议”所定义集团 (www.hma.eu/ctfg.html) 其中包括，例如，与抑制排卵、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞或输精管切除术相关的仅孕激素或联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药。
16. 男性患者：能够生育孩子的男性受试者必须同意在整个研究过程中使用两种可接受的避孕方法（例如 带杀精凝胶的避孕套）。 需要双重屏障避孕。
17. 结核病试验阴性（例如 Mantoux 或 Quantiferon 测定）。
18. 一份个人签名并注明日期的知情同意书，表明受试者已被告知研究的所有相关方面并同意参与研究。

19. 愿意并有能力遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。

    • 有生育能力的女性被定义为经历过月经初潮、未绝经（12 个月无其他医学原因没有月经）且未永久绝育（例如，输卵管闭塞、子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）的女性

在本研究的任何筛选程序之前，必须获得所有患者的知情同意。

排除标准：

1. 在研究治疗开始前 4 周内参加过研究性药物或器械研究的受试者。
2. 研究治疗开始前 4 周内接受过放射治疗。
3. 接受免疫刺激剂时可能恶化的自身免疫性疾病的活动或病史。
4. 患有原发性脑肿瘤或中枢神经系统疾病的患者。
5. 患者在研究治疗开始前 7 天内服用草药。
6. 已知对研究药物中的赋形剂或任何其他静脉内给药的人类蛋白质/肽/抗体过敏的历史。
7. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.5 x 10^9/L，血小板 < 100 x 10^9/L 或血红蛋白 (Hb) < 9.0 g/dl。
8. 肌酐清除率 < 60 mL/min 或血清肌酐 > 1.5 ULN 表明慢性肾功能受损。
9. 肝功能不足（ALT、AST、ALP ≥ 2.5 x ULN 或总胆红素 ≥ 2.0 x ULN）。 根据研究者的判断，可以接受如下增加的肝转移患者排除阈值：ALT、AST、ALP 和胆红素 ≥ 5 x ULN。
10. 根据研究者的意见，任何使患者不希望参加研究或可能危及对方案的依从性的严重伴随病症。
11. 过去一年内有脑血管疾病和/或急性或亚急性冠脉综合征病史，包括心肌梗塞、不稳定型或严重稳定型心绞痛。
12. 心功能不全（> II 级，纽约心脏协会 (NYHA) 标准）。
13. 有临床意义的心律失常或需要永久药物治疗。

14. 在基线心电图和超声心动图调查期间观察到的异常 LVEF 或任何其他异常，这些异常被研究者认为具有临床意义。 目前有 QT/QTc 延长或有 QT/QTc 延长史的受试者将被排除在外。 尤其：

    • QT/QTc 间期显着延长的患者（例如，使用 Fredricia 的 QT 校正公式反复证明 QTc >480 毫秒）被排除在外；
    • 排除有尖端扭转型室性心动过速危险因素病史（例如，心力衰竭、低钾血症、QT 间期延长综合征家族史）的患者；
    • 需要使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物的患者被排除在外。
15. 未控制的高血压定义为在一周内进行的 3 次连续测量中收缩压≥ 140 mmHg 和舒张压≥ 90 mmHg。 注意：如果第一次血压测量低于收缩压或舒张压的阈值，则不需要重复测量。
16. 缺血性外周血管疾病（根据 Leriche-Fontaine 分类，IIb-IV 级）。
17. 严重的糖尿病视网膜病变，例如严重的非增殖性视网膜病变和增殖性视网膜病变。
18. 研究治疗开始后 4 周内的重大创伤，包括重大手术（例如腹部/心脏/胸部手术）。
19. 怀孕或哺乳。
20. 在研究治疗开始前 14 天内进行全身慢性类固醇治疗（>10 毫克/天泼尼松或等效药物）或任何其他免疫抑制治疗。 允许使用局部、吸入、鼻腔和眼科类固醇。
21. 存在活动性和不受控制的感染或其他严重并发疾病，根据研究者的意见，这会使患者处于不适当的风险或干扰研究。
22. 并发或既往恶性肿瘤（本试验适应症除外），除非在研究治疗开始前至少 2 年达到完全缓解且无进一步复发。
23. 研究治疗开始前 7 天内使用生长因子或免疫调节剂。
24. 严重的、未愈合的伤口、溃疡或骨折。
25. 6个月内发生深静脉血栓、肺栓塞或其他急性血管事件。
26. 要求同时使用研究药物以外的其他抗癌治疗或药物。
27. 治疗前 4 周内任何最近的活疫苗接种或计划在研究期间接受疫苗接种。