Bezpečnost a první známky účinnosti IL12-L19L19. (DODEKA)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 až 80 let v době udělení souhlasu.
2. Pacienti musí mít histologickou nebo cytologickou diagnózu pokročilého/metastatického solidního karcinomu reagujícího na imunoterapii, pro který je schválena blokáda imunitního kontrolního bodu, který progredoval při terapii imunitním kontrolním bodem-blokádou.
3. Pacienti museli jako předchozí léčbu dostat režim založený na blokádě imunitního kontrolního bodu.
4. Účastnit se mohou pouze pacienti bez jiných terapeutických alternativ s léčebným potenciálem nebo potenciálem prodloužit přežití podle posouzení zkoušejícího.
5. Subjekty musely mít klinický přínos z hlediska kontroly onemocnění (CR/PR/SD) při léčbě inhibitorem kontrolního bodu definovaného jako ≥ 3 měsíce bez progrese od počátečního zobrazení dokumentujícího pokročilé/metastatické onemocnění následované radiografickou progresí onemocnění po inhibitoru kontrolního bodu podle názoru zkoušejícího .
6. Pacienti musí mít v době screeningu progresivní onemocnění nebo relaps.
7. Pacienti mohou již dříve dostávat chemoterapii, imunoterapii nebo radiační terapii. Takové terapie musí být dokončeny alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Radioterapie během 4 týdnů od první dávky studovaného léku je povolena pro paliativní radioterapii v omezeném rozsahu, jako je léčba bolesti kostí nebo ložiskově bolestivé nádorové hmoty. Během expanzní části, aby bylo možné vyhodnotit odpověď na léčbu, musí mít pacienti zbývající měřitelné onemocnění, které nebylo ozářeno.
8. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤ 2.
9. Odhadovaná délka života pacienta je nejméně 12 týdnů.
10. Alespoň jedna jednorozměrně měřitelná léze buď pomocí počítačové tomografie (CT), MRI nebo PET/CT, jak je definováno v RECIST (v. 1.1) pro solidní nádory.
11. Zdokumentovaný negativní test na HIV-HBV-HCV. Pro sérologii HBV: je vyžadováno stanovení HBsAg a anti-HBcAg-Ab. U pacientů se sérologií dokumentující předchozí expozici HBV (tj. anti-HBs Ab bez vakcinace a/nebo anti-HBc Ab) je vyžadována negativní sérová HBV-DNA. Pro HCV: HCV-RNA nebo HCV protilátkový test. Subjekty s pozitivním testem na HCV protilátku, ale bez detekce HCV-RNA indikující žádnou aktuální infekci, jsou způsobilé.
12. Všechny akutní toxické účinky (kromě alopecie a únavy) jakékoli předchozí terapie (včetně chirurgického zákroku, radiační terapie, chemoterapie) musí být vyřešeny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI). 5.0) Známka ≤ 1.
13. Úplné vymizení nežádoucích účinků souvisejících s terapií blokády kontrolního bodu (včetně nepříznivých účinků souvisejících s imunitou) a žádná léčba těchto AE po dobu alespoň 4 týdnů před časem zařazení. Jedinou výjimkou jsou pacienti s hypotyreózou a hypofyzitidou navozenou blokádou kontrolních bodů, pokud jsou tito pacienti na stabilní udržovací léčbě levothyroxinem nebo steroidy (ekvivalent ≤ 10 mg prednisonu) po dobu alespoň 2 měsíců před podáním dávky.
14. Žádná anamnéza závažných imunitních nežádoucích účinků z předchozí terapie blokádou imunitního kontrolního bodu (CTCAE stupeň 4; CTCAE stupeň 3 vyžadující léčbu > 4 týdny).
15. Pacientky: negativní krevní těhotenský test při screeningu žen ve fertilním věku (WOCBP)*. WOCBP musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce od screeningu do šesti měsíců po posledním podání studovaného léku, jak je definováno v „Doporučeních pro antikoncepci a těhotenské testování v klinických studiích“ vydaných vedoucími lékařských agentur pro usnadnění klinických zkoušek Skupina (www.hma.eu/ctfg.html) a které zahrnují například pouze progesteron nebo kombinovanou (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace, nitroděložní tělíska, intrauterinní systémy uvolňující hormony, bilaterální tubární okluzi nebo vasektomii partnera.
16. Pacienti mužského pohlaví: subjekty mužského pohlaví schopné zplodit děti musí souhlasit s používáním dvou přijatelných metod antikoncepce v průběhu studie (např. kondom se spermicidním gelem). Je nutná dvoubariérová antikoncepce.
17. Negativní test na TBC (např. test Mantoux nebo Quantiferon).
18. Osobně podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt byl informován o všech příslušných aspektech studie a dal souhlas k účasti ve studii.

19. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

    • Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které prodělaly menarche, nejsou postmenopauzální (12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny) a nejsou trvale sterilizovány (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie).

Informovaný souhlas musí být získán pro všechny pacienty před jakýmkoliv screeningovým postupem pro tuto studii.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které se zúčastnily studie zkoumaného léku nebo zařízení během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
2. Radioterapie do 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
3. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky.
4. Pacienti s primárními nádory mozku nebo onemocněním CNS.
5. Pacient užívající bylinné léky během 7 dnů před zahájením studijní léčby.
6. Známá anamnéza alergie na pomocnou látku ve studovaném léčivu nebo na jakékoli jiné intravenózně podávané lidské proteiny/peptidy/protilátky.
7. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 10^9/l, krevních destiček < 100 x 10^9/l nebo hemoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
8. Chronická porucha funkce ledvin, jak je indikováno clearance kreatininu < 60 ml/min nebo sérový kreatinin > 1,5 ULN.
9. Nedostatečná funkce jater (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2,0 x ULN). Podle uvážení zkoušejícího může být u pacientů s jaterními metastázami přijat zvýšený vylučovací práh takto: ALT, AST, ALP a bilirubin ≥ 5 x ULN.
10. Jakýkoli závažný doprovodný stav, kvůli kterému je pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo který by mohl podle názoru zkoušejícího ohrozit dodržování protokolu.
11. Anamnéza v posledním roce cerebrovaskulárního onemocnění a/nebo akutních nebo subakutních koronárních syndromů včetně infarktu myokardu, nestabilní nebo těžké stabilní anginy pectoris.
12. Srdeční nedostatečnost (> stupeň II, kritéria New York Heart Association (NYHA)).
13. Klinicky významné srdeční arytmie nebo vyžadující trvalou medikaci.

14. Abnormální LVEF nebo jakékoli jiné abnormality pozorované během základního vyšetření EKG a echokardiogramu, které zkoušející považuje za klinicky významné. Subjekty se současným nebo anamnézou prodloužení QT/QTc by byly vyloučeny. Zejména:

    • pacienti s výrazným prodloužením QT/QTc intervalu (např. opakovaná demonstrace QTc >480 milisekund pomocí Fredriciaova vzorce korekce QT) jsou vyloučeni;
    • pacienti s anamnézou rizikových faktorů pro Torsades de Pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu) jsou vyloučeni;
    • pacienti, kteří vyžadují souběžné užívání léků prodlužujících QT/QTc interval, jsou vyloučeni.
15. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg při 3 po sobě jdoucích měřeních provedených během jednoho týdne. Poznámka: Pokud je první měření krevního tlaku pod prahovou hodnotou pro systolický nebo diastolický krevní tlak, není nutné měření opakovat.
16. Ischemická choroba periferních cév (stupeň IIb-IV podle klasifikace Leriche-Fontaine).
17. Těžká diabetická retinopatie, jako je těžká neproliferativní retinopatie a proliferativní retinopatie.
18. Velké trauma včetně velkého chirurgického zákroku (jako je břišní/kardiální/hrudní chirurgie) do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
19. Těhotenství nebo kojení.
20. Systémová chronická léčba steroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jakákoli jiná imunosupresivní léčba během 14 dnů před zahájením studijní léčby. Topické, inhalační, nazální a oční steroidy jsou povoleny.
21. Přítomnost aktivních a nekontrolovaných infekcí nebo jiného závažného souběžného onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího vystavilo pacienta nepřiměřenému riziku nebo narušilo studii.
22. Souběžné nebo předchozí malignity (jiné než indikace pro tuto studii), pokud nebylo dosaženo úplné remise bez další recidivy alespoň 2 roky před zahájením studijní léčby.
23. Růstové faktory nebo imunomodulační látky do 7 dnů před zahájením studijní léčby.
24. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
25. Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jiné akutní cévní příhody do 6 měsíců.
26. Požadavek souběžného použití jiných protirakovinných léčebných postupů nebo látek jiných než studijní medikace.
27. Jakékoli nedávné živé očkování během 4 týdnů před léčbou nebo plán očkování během studie.