Sicherheit und frühe Anzeichen der Wirksamkeit von IL12-L19L19. (DODEKA)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich im Alter von 18 bis 80 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung.
2. Die Patienten müssen eine histologische oder zytologische Diagnose eines fortgeschrittenen/metastasierten, auf eine Immuntherapie ansprechenden soliden Karzinoms haben, für das eine Immun-Checkpoint-Blockade zugelassen ist und das unter einer Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie fortgeschritten ist.
3. Die Patienten müssen als Vorbehandlung eine Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie erhalten haben.
4. Nur Patienten ohne andere therapeutische Alternativen mit heilendem oder überlebensverlängerndem Potenzial nach Beurteilung des Prüfarztes können teilnehmen.
5. Die Probanden müssen einen klinischen Nutzen in Bezug auf die Krankheitskontrolle (CR/PR/SD) während der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren gehabt haben, definiert als ≥ 3 Monate ohne Progression von der ersten Bildgebung, die eine fortgeschrittene/metastatische Erkrankung dokumentiert, gefolgt von einer radiologischen Krankheitsprogression nach Checkpoint-Inhibitor gemäß Meinung des Prüfarztes .
6. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine fortschreitende Erkrankung oder einen Rückfall aufweisen.
7. Patienten können zuvor eine Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erhalten haben. Solche Therapien müssen mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Eine Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ist für eine palliative Strahlentherapie in einem begrenzten Bereich zulässig, wie z. B. zur Behandlung von Knochenschmerzen oder einer fokal schmerzhaften Tumormasse. Während des Expansionsteils müssen die Patienten eine verbleibende messbare Krankheit haben, die nicht bestrahlt wurde, um eine Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung zu ermöglichen.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
9. Der Patient hat eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
10. Mindestens eine eindimensional messbare Läsion entweder durch Computertomographie (CT), MRT oder PET/CT gemäß RECIST-Definition (v. 1.1) für solide Tumoren.
11. Dokumentierter negativer Test auf HIV-HBV-HCV. Für die HBV-Serologie: Die Bestimmung von HBsAg und Anti-HBcAg-Ak ist erforderlich. Bei Patienten mit serologischen Befunden, die eine frühere HBV-Exposition dokumentieren (d. h. Anti-HBs-Ak ohne vorherige Impfung und/oder Anti-HBc-Ak), ist eine negative Serum-HBV-DNA erforderlich. Für HCV: HCV-RNA oder HCV-Antikörpertest. Probanden mit einem positiven Test auf HCV-Antikörper, aber ohne Nachweis von HCV-RNA, was auf keine aktuelle Infektion hindeutet, sind teilnahmeberechtigt.
12. Alle akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie und Müdigkeit) einer vorherigen Therapie (einschließlich Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie) müssen den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) (v. 5,0) Note ≤ 1.
13. Vollständiges Verschwinden der durch die Checkpoint-Blockade-Therapie bedingten Nebenwirkungen (einschließlich immunbedingter Nebenwirkungen) und keine Behandlung dieser UE für mindestens 4 Wochen vor dem Zeitpunkt der Einschreibung. Die einzige Ausnahme sind Patienten mit Checkpoint-Blockade-induzierter Hypothyreose und Hypophysitis, wenn diese Patienten mindestens 2 Monate vor der Einnahme eine stabile Erhaltungstherapie mit Levothyroxin oder Steroiden (≤ 10 mg Prednison-Äquivalent) erhalten haben.
14. Keine schwerwiegenden immunvermittelten Nebenwirkungen in der Vorgeschichte durch eine vorangegangene Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie (CTCAE-Grad 4; CTCAE-Grad 3, die eine Behandlung > 4 Wochen erfordern).
15. Patientinnen: negativer Schwangerschaftstest im Blut beim Screening für gebärfähige Frauen (WOCBP)*. WOCBP muss zustimmen, vom Screening bis sechs Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie sie in den „Empfehlungen für Verhütungs- und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ definiert sind, die vom Head of Medicine Agencies’ Clinical Trial Facilitation herausgegeben werden Gruppe (www.hma.eu/ctfg.html) und dazu gehören zum Beispiel reine Progesteron- oder kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessaren, intrauterine hormonfreisetzende Systeme, beidseitiger Eileiterverschluss oder Vasektomie beim Partner.
16. Männliche Patienten: Männliche Probanden, die Kinder zeugen können, müssen zustimmen, während der gesamten Studie zwei akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden (z. Kondom mit spermizidem Gel). Eine Doppelbarrieren-Verhütung ist erforderlich.
17. Negativer TB-Test (z. Mantoux- oder Quantiferon-Assay).
18. Ein persönlich unterzeichnetes und datiertes Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass der Proband über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde und seine Zustimmung zur Teilnahme an der Studie gegeben hat.

19. Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

    • Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen mit Menarche, nicht postmenopausal (12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) und nicht dauerhaft sterilisiert (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie).

Für alle Patienten muss vor jedem Screening-Verfahren für die vorliegende Studie eine informierte Zustimmung eingeholt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie teilgenommen haben.
2. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
3. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel erhalten wird.
4. Patienten mit primären Hirntumoren oder ZNS-Erkrankungen.
5. Patient, der innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung pflanzliche Medikamente einnimmt.
6. Bekannte Vorgeschichte von Allergien gegen einen Hilfsstoff in der Studienmedikation oder anderen intravenös verabreichten menschlichen Proteinen/Peptiden/Antikörpern.
7. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 10^9/L, Blutplättchen < 100 x 10^9/L oder Hämoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
8. Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion, angezeigt durch eine Kreatinin-Clearance < 60 ml/min oder Serum-Kreatinin > 1,5 ULN.
9. Unzureichende Leberfunktion (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 2,0 x ULN). Nach Ermessen des Prüfarztes kann eine erhöhte Ausschlussschwelle für Patienten mit Lebermetastasen wie folgt akzeptiert werden: ALT, AST, ALP und Bilirubin ≥ 5 x ULN.
10. Jegliche schwerwiegende Begleiterkrankung, die es für den Patienten unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen, oder die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte.
11. Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres von zerebrovaskulären Erkrankungen und/oder akuten oder subakuten Koronarsyndromen einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris.
12. Herzinsuffizienz (> Grad II, Kriterien der New York Heart Association (NYHA)).
13. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder die Notwendigkeit einer dauerhaften Medikation.

14. Abnormale LVEF oder andere Anomalien, die während der Basislinien-EKG- und Echokardiogramm-Untersuchungen beobachtet wurden und vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden. Patienten mit aktueller oder in der Vergangenheit aufgetretener QT/QTc-Verlängerung würden ausgeschlossen. Insbesondere:

    • Patienten mit einer deutlichen Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholter Nachweis von QTc > 480 Millisekunden unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredricia) sind ausgeschlossen;
    • Patienten mit einer Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, verlängertes QT-Syndrom in der Familienanamnese) sind ausgeschlossen;
    • Patienten, die die Anwendung von Begleitmedikamenten benötigen, die das QT/QTc-Intervall verlängern, sind ausgeschlossen.
15. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg bei 3 aufeinanderfolgenden Messungen innerhalb einer Woche. Hinweis: Wenn die erste Blutdruckmessung unter dem Schwellenwert für den systolischen oder diastolischen Blutdruck liegt, muss die Messung nicht wiederholt werden.
16. Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV nach Leriche-Fontaine-Klassifikation).
17. Schwere diabetische Retinopathie wie schwere nicht-proliferative Retinopathie und proliferative Retinopathie.
18. Schweres Trauma einschließlich größerer chirurgischer Eingriffe (z. B. Bauch-/Herz-/Thoraxoperationen) innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
19. Schwangerschaft oder Stillzeit.
20. Systemische chronische Steroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Topische, inhalative, nasale und ophthalmologische Steroide sind erlaubt.
21. Vorhandensein von aktiven und unkontrollierten Infektionen oder anderen schweren Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würden.
22. Gleichzeitige oder frühere maligne Erkrankungen (anders als die Indikation für diese Studie), es sei denn, eine vollständige Remission ohne weiteres Wiederauftreten wurde mindestens 2 Jahre vor Beginn der Studienbehandlung erreicht.
23. Wachstumsfaktoren oder immunmodulatorische Mittel innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
24. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
25. Tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder andere akute vaskuläre Ereignisse innerhalb von 6 Monaten.
26. Erfordernis der gleichzeitigen Anwendung anderer Krebsbehandlungen oder Wirkstoffe außer der Studienmedikation.
27. Jede kürzlich durchgeführte Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung oder geplante Impfung während der Studie.