AZD1390 和立体定向体部放射治疗 (SBRT) 对转移性实体瘤患者的研究

纳入标准：

• 愿意并能够提供书面知情同意书
• 年满 18 岁。
• ≥60 的 Karnofsky 绩效评分 (KPS)。
• 经组织学证实的癌症诊断，影像学上有明确的转移证据。 通过活检确认转移是首选，但不是必需的。
• SBRT 的候选者以 6Gy x 5 每日分次递送至 2 个疾病部位。 辐射计划应符合部门指南。 患者可有 2 个以上的疾病部位。 如果患者需要对其他疾病部位进行放疗，可以在 DLT 期结束后进行。

• 足够的器官系统功能，如下所述：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0 x 109/L
  • 血小板 ≥75 x 109/L
  • 血红蛋白≥8克/分升
  • 总胆红素≤ULN的1.5倍
  • 如果没有肝脏受累，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ ULN 的 2.5 倍，或有转移性疾病的肝脏受累时 ≤ ULN 的 5 倍。
  • 肌酐 <1.5 倍 ULN 同时肌酐清除率 >50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算）；仅当肌酐 >1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率。
  • 正常范围内的脂肪酶 (WNL)
  • 肌酸激酶 (CK) ≤5 倍 ULN
• 具有生育潜力的女性在筛选期间的妊娠试验必须呈阴性，并且在研究期间不得进行母乳喂养或打算怀孕。 有生育潜力女性伴侣的男性患者必须愿意在参与本研究期间和最后一次研究药物给药后的 16 周内使用两种可接受的避孕方法，包括一种屏障方法。
• 吞咽和保留口服药物的能力。

排除标准：

• 在过去 3 个月内曾对同一区域进行过放射治疗。
• 正在进行脑转移治疗。 患有脑转移的患者可以参加该试验，但是，脑转移的治疗必须在参加研究之前完成。 治疗可以在完成方案治疗两周后开始或恢复。
• 癫痫病史。
• 对于癌症累及脊髓的B组患者，需要姑息治疗的脊髓病变长度大于10厘米。
• 间质性肺病 (ILD)、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据。
• 筛查 CT 扫描确定 ILD 的证据。
• 研究者根据临床发现和调查判断的严重肺部感染的证据。
• 并发严重和/或不受控制的医疗状况（例如，严重的 COPD）。
• 心功能障碍定义为：进入研究后六个月内发生心肌梗塞、NYHA II/III/IV 级心力衰竭、不稳定型心绞痛或不稳定型心律失常。

• 任何以下心脏标准：

  • 从 3 次心电图 (ECG) 中获得的平均静息校正 QT 间期 (QTcF) > 470 毫秒（QTc 间期将使用 Fridericia 公式计算）。
  • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞。
  • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死。 服用已知会延长 QT 间期的伴随药物并稳定的患者可能会被允许参与研究，前提是他们的平均静息校正 QT 间期 \(QTcF) 在基线时 < 470 毫秒。
• 筛选时有 2 次有肌病病史或存在肌病或 CK 升高 >5 x ULN。
• 第一次 SBRT 后 7 天内进行抗癌治疗。 这些治疗也应在最后一剂 SBRT 后持续 7 天。 在首次给予研究治疗后 28 天内接受过免疫检查点抑制剂的患者将被排除在外。
• 对 AZD1390 和与 AZD1390 具有相似化学结构或类别的赋形剂或药物过敏史。
• 在首次服用 AZD1390 前 2 周内接受 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂治疗的患者。
• 研究期间应避免需要 BCRP、OATP1B1、MATE1、MATE2K 和 P-gp 敏感底物的患者，如哌唑嗪、西咪替丁、辛伐他汀、多非利特、二甲双胍、达比加群、地高辛和非索非那定。