Eine Studie über AZD1390 und stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) für Menschen mit metastasiertem solidem Tumorkrebs

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Karnofsky Performance Score (KPS) von ≥60.
• Histologisch bestätigte Krebsdiagnose mit eindeutigem Nachweis von Metastasen in der Bildgebung. Die Bestätigung der Metastasierung durch Biopsie wird bevorzugt, ist aber nicht erforderlich.
• Kandidaten für SBRT, die als 6Gy x 5 tägliche Fraktionen an 2 Krankheitsherde geliefert wurden. Der Bestrahlungsplan sollte den Richtlinien der Abteilung entsprechen. Patienten können mehr als 2 Krankheitsherde haben. Wenn der Patient eine RT an anderen Krankheitsherden benötigt, kann dies nach Abschluss der DLT-Phase erfolgen.

• Angemessene Funktionen des Organsystems, wie unten beschrieben:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Blutplättchen ≥75 x 109/l
  • Hämoglobin ≥8 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-facher ULN
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5-facher ULN ohne Leberbeteiligung oder ≤ 5-facher ULN mit Leberbeteiligung bei metastasierter Erkrankung.
  • Kreatinin < 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt.
  • Lipase innerhalb normaler Grenzen (WNL)
  • Kreatinkinase (CK) ≤5-fache ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings einen negativen Schwangerschaftstest haben und dürfen während der Studie nicht stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während ihrer Teilnahme an dieser Studie und für 16 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, anzuwenden.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Strahlentherapie in derselben Region innerhalb der letzten 3 Monate.
• Laufende Behandlung von Hirnmetastasen. Patienten mit Hirnmetastasen können an dieser Studie teilnehmen, die Behandlung von Hirnmetastasen muss jedoch vor der Aufnahme in die Studie abgeschlossen sein. Die Behandlungen können zwei Wochen nach Abschluss der Protokolltherapie beginnen oder wieder aufgenommen werden.
• Geschichte der epilektischen Störung.
• Bei Patienten des Arms B mit Krebserkrankungen des Rückenmarks beträgt die Länge der Rückenmarksläsion, die eine palliative Behandlung erfordert, mehr als 10 cm.
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
• Nachweis einer etablierten ILD beim Screening-CT-Scan.
• Hinweise auf schwere Lungeninfektionen, wie vom Prüfarzt beurteilt, basierend auf klinischen Befunden und Untersuchungen.
• Gleichzeitiger schwerer und/oder unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. schwere COPD).
• Herzfunktionsstörung definiert als: Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten nach Studieneintritt, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II/III/IV, instabile Angina pectoris oder instabile Herzrhythmusstörungen.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) (das QTc-Intervall wird anhand der Formel von Fridericia berechnet).
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades.
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren. Patienten mit stabiler Begleitmedikation, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, können an der Studie teilnehmen, vorausgesetzt, dass ihr mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe \(QTcF) zu Studienbeginn < 470 ms beträgt.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Myopathie oder erhöhter CK > 5 x ULN bei 2 Gelegenheiten beim Screening.
• Krebstherapie innerhalb von 7 Tagen nach der ersten SBRT. Diese Behandlungen sollten auch 7 Tage nach der letzten SBRT-Dosis durchgeführt werden. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studientherapie einen Immun-Checkpoint-Inhibitor erhalten haben, werden ausgeschlossen.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen AZD1390 und Hilfsstoffe oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD1390.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von AZD1390 mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 behandelt werden.
• Patienten, die empfindliche Substrate von BCRP, OATP1B1, MATE1, MATE2K und P-gp wie Prazosin, Cimetidin, Simvastatin, Dofetilid, Metformin, Dabigatran, Digoxin und Fexofenadin benötigen, sollten während der Studie vermieden werden.