Uno studio sull'AZD1390 e sulla radioterapia corporea stereotassica (SBRT) per le persone con tumore del tumore solido metastatico

Criterio di inclusione:

• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto
• Età minima 18 anni.
• Karnofsky Performance Score (KPS) di ≥60.
• Diagnosi istologicamente confermata di cancro con chiara evidenza di metastasi all'imaging. La conferma della metastasi mediante biopsia è preferibile ma non richiesta.
• Candidati per SBRT consegnati come 6Gy x 5 frazioni giornaliere a 2 siti della malattia. Il piano di radiazione dovrebbe soddisfare le linee guida dipartimentali. I pazienti possono avere più di 2 siti di malattia. Se il paziente richiede RT in altri siti della malattia, questo può essere fatto dopo il completamento del periodo DLT.

• Adeguate funzioni del sistema degli organi, come descritto di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L
  • Piastrine ≥75 x 109/L
  • Emoglobina ≥8 g/dL
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte l'ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 volte l'ULN in assenza di coinvolgimento epatico o ≤5 volte l'ULN con coinvolgimento epatico con malattia metastatica.
  • Creatinina <1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina >50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.
  • Lipasi nei limiti normali (WNL)
  • Creatina chinasi (CK) ≤5 volte ULN
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo durante lo screening e non devono allattare o avere intenzione di rimanere incinta durante lo studio. I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la loro partecipazione a questo studio e per 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

• - Precedente radioterapia nella stessa regione negli ultimi 3 mesi.
• Trattamento in corso per le metastasi cerebrali. I pazienti con metastasi cerebrali possono partecipare a questo studio, tuttavia, il trattamento per le metastasi cerebrali dovrà essere completato prima dell'arruolamento nello studio. I trattamenti possono iniziare o riprendere due settimane dopo aver completato la terapia del protocollo.
• Storia del disturbo epilettico.
• Per i pazienti del braccio B con tumori che coinvolgono il midollo spinale, la lunghezza della lesione del midollo spinale che richiede un trattamento palliativo è maggiore di 10 cm.
• Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
• Evidenza di ILD stabilito alla scansione TC di screening.
• Evidenza di gravi infezioni polmonari, come giudicato dallo sperimentatore, sulla base di risultati clinici e indagini.
• Condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. BPCO grave).
• Disfunzione cardiaca definita come: infarto del miocardio entro sei mesi dall'ingresso nello studio, insufficienza cardiaca di classe NYHA II/III/IV, angina instabile o aritmie cardiache instabili.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) (l'intervallo QTc sarà calcolato utilizzando la formula di Fridericia).
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado.
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età. I pazienti stabili che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT possono essere ammessi a partecipare allo studio a condizione che il loro intervallo QT corretto a riposo medio \(QTcF) sia < 470 msec al basale.
• Anamnesi o presenza di miopatia o aumento della CK >5 x ULN in 2 occasioni allo screening.
• Terapia antitumorale entro 7 giorni dal primo SBRT. Questi trattamenti dovrebbero anche essere tenuti per 7 giorni dopo l'ultima dose di SBRT. Saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto un inibitore del checkpoint immunitario entro 28 giorni dalla prima somministrazione della terapia in studio.
• Storia di ipersensibilità all'AZD1390 e ad eccipienti o farmaci con struttura chimica o classe simile all'AZD1390.
• Pazienti in trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose di AZD1390.
• I pazienti che richiedono substrati sensibili di BCRP, OATP1B1, MATE1, MATE2K e P-gp come prazosina, cimetidina, simvastatina, dofetilide, metformina, dabigatran, digossina e fexofenadina devono essere evitati durante lo studio.