En undersøgelse af AZD1390 og stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) for mennesker med metastatisk solid tumorcancer

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke
• Alder mindst 18 år.
• Karnofsky Performance Score (KPS) på ≥60.
• Histologisk bekræftet diagnose af cancer med tydelige tegn på metastasering på billeddiagnostik. Bekræftelse af metastase ved biopsi foretrækkes, men ikke påkrævet.
• Kandidater til SBRT leveret som 6Gy x 5 daglige fraktioner til 2 sygdomssteder. Strålingsplanen skal opfylde afdelingens retningslinjer. Patienter kan have mere end 2 sygdomssteder. Hvis patienten har behov for RT til andre sygdomssteder, kan dette gøres efter afslutning af DLT-perioden.

• Tilstrækkelige organsystemfunktioner, som skitseret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L
  • Blodplader ≥75 x 109/L
  • Hæmoglobin ≥8 g/dL
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 gange ULN hvis ingen leverpåvirkning eller ≤5 gange ULN med leverpåvirkning med metastatisk sygdom.
  • Kreatinin <1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance >50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN.
  • Lipase indenfor normale grænser (WNL)
  • Kreatinkinase (CK) ≤5 gange ULN
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest under screeningen og må ikke amme eller have til hensigt at blive gravid under undersøgelsen. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge to former for acceptabel prævention, inklusive én barrieremetode, under deres deltagelse i denne undersøgelse og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående strålebehandling til samme region inden for de sidste 3 måneder.
• Løbende behandling for hjernemetastaser. Patienter med hjernemetastaser kan deltage i dette forsøg, men behandling for hjernemetastaser skal være afsluttet før studieindskrivning. Behandlinger kan begynde eller genoptages to uger efter afsluttet protokolbehandling.
• Historie om epilektisk lidelse.
• For arm B-patienter med kræftformer, der involverer rygmarven, er længden af ​​rygmarvslæsionen, der kræver palliativ behandling, større end 10 cm.
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
• Evidens for etableret ILD på screening CT-scanning.
• Bevis for alvorlige lungeinfektioner, som vurderet af investigator, baseret på kliniske fund og undersøgelser.
• Samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. svær KOL).
• Hjertedysfunktion defineret som: Myokardieinfarkt inden for seks måneder efter undersøgelsens start, NYHA klasse II/III/IV hjertesvigt, ustabil angina eller ustabile hjertearytmier.

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) (QTc-interval vil blive beregnet ved hjælp af Fridericias formel).
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok.
  • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år. Patienter, der er stabile på samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet, kan få lov til at deltage i undersøgelsen, forudsat at deres gennemsnitlige hvilekorrigerede QT-interval \(QTcF) er < 470 msek ved baseline.
• Anamnese eller tilstedeværelse af myopati eller forhøjet CK >5 x ULN ved 2 lejligheder ved screening.
• Anticancerbehandling inden for 7 dage efter første SBRT. Disse behandlinger bør også holdes i 7 dage efter sidste dosis af SBRT. Patienter, der har modtaget en immuncheckpoint-hæmmer inden for 28 dage efter første indgivelse af undersøgelsesterapi, vil blive udelukket.
• Anamnese med overfølsomhed over for AZD1390 og hjælpestoffer eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD1390.
• Patienter, der får behandling med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 inden for 2 uger før den første dosis af AZD1390.
• Patienter, som har behov for følsomme substrater af BCRP, OATP1B1, MATE1, MATE2K og P-gp, såsom prazosin, cimetidin, simvastatin, dofetilid, metformin, dabigatran, digoxin og fexofenadin, bør undgås under undersøgelsen.