Un estudio de AZD1390 y radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) para personas con cáncer de tumor sólido metastásico

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
• Edad mínima de 18 años.
• Puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) de ≥60.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer con evidencia clara de metástasis en las imágenes. Se prefiere, pero no se requiere, la confirmación de metástasis por biopsia.
• Los candidatos para SBRT se administraron como 6 Gy x 5 fracciones diarias en 2 sitios de la enfermedad. El plan de radiación debe cumplir con las pautas departamentales. Los pacientes pueden tener más de 2 sitios de enfermedad. Si el paciente requiere RT en otros sitios de la enfermedad, esto se puede hacer después de completar el período DLT.

• Funciones adecuadas del sistema de órganos, como se describe a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​x 109/L
  • Plaquetas ≥75 x 109/L
  • Hemoglobina ≥8 g/dL
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el LSN
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el ULN si no hay compromiso hepático o ≤5 veces el ULN si hay compromiso hepático con enfermedad metastásica.
  • Creatinina <1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina >50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el LSN.
  • Lipasa dentro de los límites normales (WNL)
  • Creatina quinasa (CK) ≤5 veces ULN
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa durante la selección y no deben estar amamantando ni tener la intención de quedar embarazadas durante el estudio. Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante su participación en este estudio y durante las 16 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Radioterapia previa en la misma región en los últimos 3 meses.
• Tratamiento en curso para las metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales pueden participar en este ensayo; sin embargo, el tratamiento para las metástasis cerebrales deberá completarse antes de la inscripción en el estudio. Los tratamientos pueden comenzar o reanudarse dos semanas después de completar la terapia del protocolo.
• Antecedentes de trastorno epiléctico.
• Para los pacientes del Grupo B con cánceres que afectan la médula espinal, la longitud de la lesión de la médula espinal que requiere tratamiento paliativo es mayor de 10 cm.
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• Evidencia de ILD establecida en la tomografía computarizada de detección.
• Evidencia de infecciones pulmonares graves, a juicio del investigador, en función de los hallazgos clínicos y las investigaciones.
• Condición médica grave y/o no controlada concurrente (p. ej., EPOC grave).
• Disfunción cardíaca definida como: infarto de miocardio dentro de los seis meses posteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca clase II/III/IV de la NYHA, angina inestable o arritmias cardíacas inestables.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) > 470 mseg obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) (el intervalo QTc se calculará utilizando la fórmula de Fridericia).
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado.
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años. Los pacientes estables con medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT pueden participar en el estudio siempre que su intervalo QT medio corregido en reposo \(QTcF) sea < 470 mseg al inicio del estudio.
• Antecedentes o presencia de miopatía o CK elevada >5 x LSN en 2 ocasiones en la selección.
• Terapia contra el cáncer dentro de los 7 días de la primera SBRT. Estos tratamientos también deben realizarse durante 7 días después de la última dosis de SBRT. Se excluirán los pacientes que hayan recibido un inhibidor del punto de control inmunitario dentro de los 28 días posteriores a la primera administración de la terapia del estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad a AZD1390 y excipientes o fármacos con estructura química o clase similar a AZD1390.
• Pacientes que reciben tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de AZD1390.
• Los pacientes que requieren sustratos sensibles de BCRP, OATP1B1, MATE1, MATE2K y P-gp, como prazosina, cimetidina, simvastatina, dofetilida, metformina, dabigatrán, digoxina y fexofenadina, deben evitarse durante el estudio.