Um estudo de AZD1390 e radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) para pessoas com câncer de tumor sólido metastático

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito
• Idade mínima de 18 anos.
• Pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) de ≥60.
• Diagnóstico histologicamente confirmado de câncer com evidência clara de metástase em exames de imagem. A confirmação da metástase por biópsia é preferível, mas não obrigatória.
• Candidatos para SBRT entregues como 6Gy x 5 frações diárias para 2 locais de doença. O plano de radiação deve atender às diretrizes departamentais. Os pacientes podem ter mais de 2 locais de doença. Se o paciente precisar de RT para outros locais da doença, isso pode ser feito após a conclusão do período de DLT.

• Funções adequadas dos sistemas de órgãos, conforme descrito abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L
  • Plaquetas ≥75 x 109/L
  • Hemoglobina ≥8 g/dL
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 vezes o LSN se não houver envolvimento hepático ou ≤5 vezes o LSN com envolvimento hepático com doença metastática.
  • Creatinina <1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina >50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN.
  • Lipase dentro dos limites normais (WNL)
  • Creatina quinase (CK) ≤5 vezes LSN
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo durante a triagem e não devem estar amamentando ou pretendendo engravidar durante o estudo. Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem estar dispostos a usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante sua participação neste estudo e por 16 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
• Capacidade de engolir e reter medicação oral.

Critério de exclusão:

• Radioterapia prévia na mesma região nos últimos 3 meses.
• Tratamento em curso para metástases cerebrais. Pacientes com metástases cerebrais podem participar deste estudo, no entanto, o tratamento para metástases cerebrais terá que ser concluído antes da inscrição no estudo. Os tratamentos podem começar ou retomar duas semanas após a conclusão da terapia do protocolo.
• História de transtorno epiléptico.
• Para pacientes do Braço B com câncer envolvendo a medula espinhal, o comprimento da lesão da medula espinhal que requer tratamento paliativo é maior que 10 cm.
• Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
• Evidência de DPI estabelecida na tomografia computadorizada de triagem.
• Evidência de infecções pulmonares graves, conforme julgado pelo investigador, com base em achados clínicos e investigações.
• Condição médica grave e/ou não controlada concomitante (por exemplo, DPOC grave).
• Disfunção cardíaca definida como: infarto do miocárdio dentro de seis meses após a entrada no estudo, insuficiência cardíaca classe II/III/IV da NYHA, angina instável ou arritmias cardíacas instáveis.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTcF) > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) (o intervalo QTc será calculado usando a fórmula de Fridericia).
  • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau.
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade. Pacientes estáveis ​​com medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT podem ser autorizados a participar do estudo, desde que seu intervalo QT corrigido em repouso médio \(QTcF) seja < 470 ms no início do estudo.
• História ou presença de miopatia ou CK elevada > 5 x LSN em 2 ocasiões na triagem.
• Terapia anticancerígena dentro de 7 dias após o primeiro SBRT. Esses tratamentos também devem ser mantidos por 7 dias após a última dose de SBRT. Os pacientes que receberam um inibidor de checkpoint imunológico dentro de 28 dias após a primeira administração da terapia do estudo serão excluídos.
• História de hipersensibilidade ao AZD1390 e excipientes ou drogas com estrutura ou classe química semelhante ao AZD1390.
• Pacientes recebendo tratamento com fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose de AZD1390.
• Pacientes que requerem substratos sensíveis de BCRP, OATP1B1, MATE1, MATE2K e P-gp, como prazosina, cimetidina, sinvastatina, dofetilida, metformina, dabigatrana, digoxina e fexofenadina, devem ser evitados durante o estudo.