一项研究寻找 Imetelstat 与氟达拉滨和阿糖胞苷联合治疗已复发或对治疗无反应的 AML、MDS 或 JMML 患者的最高剂量

纳入标准：

• 患者在研究入组时年龄必须≥ 1 岁且≤ 18 岁

• 患有或不患有唐氏综合症 (DS) 以及患有新发急性髓系白血病、治疗相关的 AML、MDS 或 JMML 且满足以下条件之一的患者：

  • 第二次或多次复发或难治性 AML，包括孤立性髓外疾病 (EMD)，但不包括孤立性中枢神经系统 (CNS) 或孤立性睾丸复发
  • MDS 首次或多次复发
  • JMML 首次或多次复发

• AML：骨髓复发：（患者必须满足以下标准之一才能定义为疾病复发）

  • 通过流式细胞术、在儿童肿瘤学组 (COG) 批准的实验室或其他分子方法进行的荧光原位杂交 (FISH) 测试显示 ≥ 5% 的单个骨髓样本

  • 单一骨髓，至少两次测试显示 ≥ 1% 白血病原始细胞；测试的例子包括：

    • 流式细胞术通过多维流式细胞术 (MDF) 显示 ≥ 1% 白血病原始细胞
    • 核型异常（在 COG 批准的实验室进行）至少有一个中期与诊断相似或相同
    • 荧光原位杂交 (FISH) 异常（在 COG 批准的实验室进行）与诊断时出现的异常相同
    • 基于聚合酶链式反应 (PCR) 或下一代测序 (NGS) 的白血病病变的证明与诊断相同且≥ 1%
  • 如果由于广泛的纤维化而无法获得骨髓抽吸物，则可以通过接触印记获得原始细胞计数或通过充分的骨髓核心活检来估计。 全血细胞计数记录至少 1,000/uL（即白细胞 [WBC] 计数 ≥ 10,000/uL，且原始细胞≥ 10%，或 WBC 计数 ≥ 5,000/uL，且原始细胞 ≥ 20%）存在循环白血病如果无法进行骨髓抽吸或活检，也可以使用细胞（原始细胞）
• 髓外复发：记录完全缓解后活检证明髓外疾病

• 难治性疾病： AML：第二次复发后经过再诱导周期，或在第一次复发后两次再诱导尝试难以治愈，且在 COG 批准的实验室进行的流式细胞术检测显示存在 ≥ 1% 白血病原始细胞，或存在持续性髓外疾病

  • 如果由于广泛的纤维化而无法获得骨髓抽吸物，则可以通过接触印记获得原始细胞计数或通过充分的骨髓核心活检来估计。 全血细胞计数记录至少 1,000/uL（即，WBC 计数 ≥ 10,000/uL，且原始细胞 ≥ 10% 或 WBC 计数 ≥ 5,000/uL，且原始细胞 ≥ 20%）存在，可记录循环白血病细胞（原始细胞）如果无法进行骨髓抽吸或活检，也可使用
• 中枢神经系统疾病：具有中枢神经系统 (CNS) 1 和 CNS 2 状态的复发或难治性疾病患者符合资格

• MDS：骨髓复发：（患者必须满足以下标准之一才能定义为疾病复发）

  • 通过流式细胞术、在 COG 批准的实验室进行的 FISH 检测或其他分子方法显示单份骨髓样本显示 ≥ 5% 白血病原始细胞

  • 至少两次测试显示≥1% 白血病原始细胞的单一骨髓；测试的例子包括：

    • 流式细胞术通过多维流式细胞术 (MDF) 显示 ≥ 1% 白血病原始细胞
    • 核型异常（在 COG 批准的实验室进行）至少有一个中期与诊断相似或相同
    • FISH 异常（在 COG 批准的实验室进行）与诊断时出现的异常相同
    • 基于聚合酶链式反应 (PCR) 或下一代测序 (NGS) 的 MDS 相关病变证明与诊断相同且≥ 1%
  • 如果由于广泛的纤维化而无法获得骨髓抽吸物，则可以通过接触印记获得原始细胞计数或通过充分的骨髓核心活检来估计

• JMML：诊断：患者在最初诊断时必须进行幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 的组织学验证，并且目前患有复发或难治性疾病。 根据以下标准进行诊断

  • JMML 类别 1（以下所有）：

    • 脾肿大
    • > 1000 (1x10^9 /uL) 循环单核细胞
    • < 20% 骨髓或外周血中的原始细胞
    • 缺少 t(9;22) 或 BCR/ABL 融合基因
  • 诊断标准必须包括类别 1 中的所有特征以及 (i) 类别 2 中的一个特征或 (ii) 类别 3 中的两个特征才能做出诊断

  • JMML 类别 2（如果不存在至少两个类别 3 标准，则至少满足以下一项）：

    • RAS 或 PTPN11 体细胞突变
    • NF1或NF1基因突变的临床诊断
    • CBL 纯合突变
    • 单体7

  • JMML 类别 3（如果不满足类别 2 标准，则至少满足以下两项）：

    • 循环骨髓前体细胞
    • 白细胞计数，>10 000 (10x10^9 / uL)
    • 血红蛋白 F 随年龄增加
    • 克隆细胞遗传学异常
    • 粒细胞-巨噬细胞-集落刺激因子 (GM-CSF) 超敏反应
• 复发性 JMML 患者必须接受过至少 1 个周期的强化一线治疗或至少 2 个周期的脱氧核糖核酸 (DNA) 去甲基化药物，且疾病持续存在（根据临床症状或存在克隆异常来定义）。 一线治疗被定义为一个周期的静脉化疗，包括以下任何药物：氟达拉滨、阿糖胞苷或任何蒽环类药物，但明确排除口服 6-巯基嘌呤。 一线治疗还将包括作为干细胞移植一部分的任何调理方案。 根据 AML 特定标准，在任何时候转化为 AML 且原始细胞数超过 20% 的患者都有资格参加本试验
• 患者当前的疾病状态必须是尚无已知的治疗方法或已证明可以延长生存期且生活质量可接受的治疗方法
• 患
• 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全康复（等级<2），并且在入组之前必须满足以下先前抗癌定向治疗的最短持续时间。 如果在规定的时间范围后，满足数字资格标准，例如 血细胞计数标准，患者被认为已充分康复

• 细胞毒性化疗或其他已知具有骨髓抑制作用的抗癌药物：有关商业和研究药物分类，请参阅 COG 成员网站上的 DVL 主页 (https://cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf ）。 对于未列出的代理人，该间隔的持续时间必须在注册前与研究主席和研究指定的研究协调员讨论

  • 对于未接受标准维持治疗的患者，完成其他细胞毒治疗（羟基脲除外）后必须经过 ≥ 14 天。 此外，患者必须已从先前治疗的所有急性毒性作用中完全恢复
  • 注意：羟基脲细胞减灭术必须在方案治疗开始前 ≥ 24 小时停止

• 未知具有骨髓抑制作用的抗癌药物（例如 与血小板或绝对中性粒细胞 (ANC) 计数减少无关）：

  • ≥ 最后一次用药后 7 天。 有关商业和研究药物分类，请参阅 COG 成员网站上的 DVL 主页。 对于未列出的代理人，该间隔的持续时间必须在注册前与研究主席和研究指定的研究协调员讨论
• 抗体：自最后一剂抗体输注起必须已过去 ≥ 21 天，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复至≤ 1 级
• 造血生长因子：最后一次服用长效生长因子（例如，长效生长因子）后≥14天 pegfilgrastim）或短效生长因子 7 天。 对于已知不良事件发生超过给药后 7 天的药物，该期限必须延长至已知不良事件发生的时间之后
• 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：完成白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）后≥21天

• 干细胞输注（有或没有全身照射 [TBI]）：

  • 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括供体淋巴细胞输注 (DLI) 或加强输注：输注后 ≥ 84 天且无移植物抗宿主病 GVHD 证据
  • 患者必须在入组日期前至少 28 天停用钙调神经磷酸酶抑制剂。 患者可能正在服用生理剂量的类固醇（对于≥18岁的患者相当于每日≤10mg泼尼松，对于<18岁的患者相当于≤10mg/m2/天）
  • 自体干细胞输注包括加强输注：≥ 30 天
• 细胞治疗：完成任何类型的细胞治疗（例如修饰T细胞、NK细胞、树突状细胞等）后≥30天
• 外部束辐射 (XRT)/包括质子的外部束辐射：局部 XRT 后 ≥ 14 天； TBI、颅脊髓 XRT 或放射至骨盆 ≥ 50% 后 ≥ 150 天；如果有其他大量骨髓 (BM) 辐射，则≥ 42 天
• 放射性药物治疗（例如放射性标记抗体、131I MIBG）：全身性放射性药物治疗后≥42天
• 患者之前不得接触过伊美司他

• 对于白血病患者：

  • 血小板计数≥25,000/uL（可以接受血小板输注）。 不得知道这些患者对红细胞或血小板输注有抵抗力
  • 基线时血红蛋白 >= 8.0 g/dL（可能接受红细胞 (RBC) 输注）

• 基于年龄/性别的肌酐或 - 24 小时尿肌酐清除率 ≥ 70 mL/min/1.73 m^2 或肾小球滤过率 (GFR) ≥ 70 mL/min/1.73 米^2。 GFR 必须使用核血取样法或直接小分子清除法（碘酞酸盐或按照机构标准的其他分子）进行直接测量

  • 注意：根据血清肌酐、胱抑素 C 或其他估计值估算的 GFR (eGFR) 不能用于确定资格

• 白血病患者：

  • 胆红素（结合胆红素 + 非结合胆红素之和）≤ 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)
  • 血清谷氨酸丙酮转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）≤ 225 U/L，除非归因于白血病。 出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L。
  • 白蛋白≥2g/dL
• 超声心动图显示缩短分数≥ 27%，或
• 通过门控放射性核素研究，射血分数≥ 50%

排除标准：

• 由于动物/人类研究中发现的胎儿和致畸不良事件的风险，或者因为尚无关于人类胎儿或致畸毒性的可用信息，孕妇或哺乳期妇女不会参加本研究。 初潮后的女孩必须进行妊娠测试。 有生育潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意在研究期间使用两种有效的节育方法，包括医学上可接受的屏障或避孕方法（例如，男用或女用避孕套）。 禁欲是一种可接受的节育方法。 育龄妇女在治疗期间以及最后一次服用伊美司他后至少 1 个月内，除屏障方法外，还必须使用高效避孕措施，如果常规化疗（氟达拉滨/阿糖胞苷）机构指南要求的话，则必须使用更长时间。 如果常规化疗（氟达拉滨/阿糖胞苷）机构指南有要求，有生育能力的男性患者应在治疗期间以及最后一剂伊美司他后 3 个月内或更长时间内采取避孕措施。 伊美司他 (Imetelstat) 不应用于哺乳期母亲
• 皮质类固醇：接受皮质类固醇治疗的患者如果在入组前至少 7 天没有服用稳定或减少剂量的皮质类固醇，则不符合资格。 如果用于改变与先前治疗相关的免疫不良事件，自上次服用皮质类固醇以来必须已经过去 ≥ 14 天
• 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合资格
• 抗癌药物：目前正在接受其他抗癌药物的患者不符合资格，但接受羟基脲的患者除外，羟基脲可以持续到方案治疗开始前 24 小时
• 移植后抗 GVHD 药物：接受环孢素、他克莫司或其他药物预防骨髓移植后移植物抗宿主病的患者不适合参加本试验
• 特定于 MDS 患者：低度 MDS/儿童难治性血细胞减少症 (RCC) - 根据形态，外周血 (PB) 中原始细胞低于 2% 或骨髓 (BM) 中原始细胞低于 5% 的 MDS
• 抗惊厥药无法稳定的不受控制的癫痫症
• 患者在入组前 3 周内接受过需要全身麻醉的手术（允许放置/移除/修正或组织采集）
• 已知对研究药物或制剂的赋形剂过敏
• 根据世界卫生组织 (WHO) 分类或 t(15;17) 患有 PML-RARA 基因异常的急性早幼粒细胞白血病 (APL) 患者不符合资格
• 已知患有先天性骨髓衰竭综合征的患者，根据研究者的判断，毒性风险可能会增加，例如先天性角化不良，不符合资格
• 患有孤立性或难治性中枢神经系统或孤立性或难治性睾丸复发的患者不符合资格
• 感染不受控制的患者不符合资格
• 先前接受过实体器官移植的患者不符合资格
• 研究者认为可能无法遵守研究安全性监测要求的患者不符合资格