Tutkimus, jolla löydettiin suurin Imetelstat-annos yhdistelmänä fludarabiinin ja sytarabiinin kanssa potilaille, joilla on AML, MDS tai JMML, joka on palannut tai ei reagoi hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden tulee olla ≥ 1 vuoden ja ≤ 18 vuoden ikäisiä tutkimukseen ilmoittautumishetkellä

• Potilaat, joilla on Downin oireyhtymä (DS) tai ilman sitä, ja joilla on de novo akuutti myelooinen leukemia, hoitoon liittyvä AML, MDS tai JMML ja jotka täyttävät jonkin seuraavista:

  • Toinen tai suurempi uusiutuminen tai refraktaarinen AML, mukaan lukien eristetty ekstramedullaarinen sairaus (EMD), mutta ei eristetty keskushermosto (CNS) tai eristetty kivesten uusiutuminen
  • Ensimmäinen tai suurempi MDS:n uusiutuminen
  • Ensimmäinen tai suurempi JMML:n uusiutuminen

• AML: Luuytimen uusiutuminen: (potilaiden on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä, jotta he voivat määritellä sairauden uusiutumisen)

  • Yksi luuydinnäyte, jossa näkyy ≥ 5 % leukeemisia blasteja virtaussytometrialla, fluoresenssi in situ hybridisaatio (FISH) -testillä, joka on tehty Childrens Oncology Groupin (COG) hyväksymässä laboratoriossa tai muulla molekyylimenetelmällä

  • Yksi luuydin, jossa vähintään kaksi testiä osoittavat ≥ 1 % leukeemisia blasteja; esimerkkejä testeistä ovat:

    • Virtaussytometria, joka näyttää ≥ 1 % leukeemisia blasteja moniulotteisella virtaussytometrialla (MDF)
    • Karyotyyppinen poikkeavuus (suoritettu COG-hyväksytyssä laboratoriossa), jossa on vähintään yksi metafaasi, joka on samanlainen tai identtinen diagnoosin kanssa
    • Fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) -poikkeavuus (suoritettu COG-hyväksytyssä laboratoriossa) on identtinen diagnoosin yhteydessä
    • Polymeraasiketjureaktio (PCR) tai seuraavan sukupolven sekvensointiin (NGS) perustuva osoitus leukemogeenisesta vauriosta, joka on identtinen diagnoosin kanssa ja ≥ 1 %
  • Tapauksissa, joissa luuytimen aspiraattia ei voida saada laajan fibroosin vuoksi, blastien määrä voidaan saada kosketusjälkien perusteella tai arvioida riittävästä luuytimen biopsiasta. Täydellinen verenkuva, joka dokumentoi vähintään 1 000/uL (eli valkosolujen [WBC] määrä ≥ 10 000/ul ≥ 10 % blastien kanssa tai valkosolujen määrä ≥ 5 000/ul ≥ 20 % verenkierron leukemiaa) soluja (blasteja) voidaan käyttää myös, jos luuytimen aspiraattia tai biopsiaa ei voida tehdä
• Ekstramedullaarinen relapsi: Biopsialla todettu ekstramedullaarinen sairaus dokumentoidun täydellisen remission jälkeen

• Refraktaarinen sairaus: AML: Uudelleeninduktiosyklin jälkeen toisen pahenemisen jälkeen tai refraktiivinen kahdelle reinduktioyritykselle ensimmäisen relapsin jälkeen, kun leukeemisia blasteja on ≥ 1 % COG-hyväksytyssä laboratoriossa suoritetun virtaussytometrian perusteella, TAI esiintyy jatkuvaa ekstramedullaaria sairaus

  • Tapauksissa, joissa luuytimen aspiraattia ei voida saada laajan fibroosin vuoksi, blastien määrä voidaan saada kosketusjälkien perusteella tai arvioida riittävästä luuytimen biopsiasta. Täydellinen verenkuva, joka dokumentoi vähintään 1 000/uL (eli valkosolujen määrä ≥ 10 000/uL ≥ 10 % blastien kanssa tai valkosolujen määrä ≥ 5 000/ul ≥ 20 % blastien kanssa) kiertäviä leukemiasoluja käytetään myös, jos luuytimen aspiraatiota tai biopsiaa ei voida tehdä
• Keskushermostosairaus: Potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktorinen keskushermostosairaus (CNS) 1 ja CNS 2, ovat kelvollisia

• MDS: Luuytimen uusiutuminen: (potilaiden on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä, jotta he voivat määritellä sairauden uusiutumisen)

  • Yksi luuydinnäyte, jossa on ≥ 5 % leukeemisia blasteja virtaussytometrialla, COG-hyväksytyssä laboratoriossa tehdyllä FISH-testillä tai muulla molekyylimenetelmällä

  • Yksi luuydin, jossa vähintään kaksi testiä osoittavat ≥1 % leukeemisia blasteja; esimerkkejä testeistä ovat:

    • Virtaussytometria, joka näyttää ≥ 1 % leukeemisia blasteja moniulotteisella virtaussytometrialla (MDF)
    • Karyotyyppinen poikkeavuus (suoritettu COG-hyväksytyssä laboratoriossa), jossa on vähintään yksi metafaasi, joka on samanlainen tai identtinen diagnoosin kanssa
    • FISH-poikkeavuus (tehty COG-hyväksytyssä laboratoriossa) identtinen diagnoosin yhteydessä
    • Polymeraasiketjureaktioon (PCR) tai seuraavan sukupolven sekvensointiin (NGS) perustuva osoitus MDS:ään liittyvästä vauriosta, joka on identtinen diagnoosin kanssa ja ≥ 1 %
  • Tapauksissa, joissa luuytimen aspiraattia ei voida saada laajan fibroosin vuoksi, blastimäärä voidaan saada kosketusjälkien perusteella tai arvioida riittävästä luuytimen biopsiasta

• JMML: Diagnoosi: Potilailla on oltava nuorten myelomonosyyttisen leukemian (JMML) histologinen vahvistus alkuperäisen diagnoosin yhteydessä ja heillä on tällä hetkellä uusiutunut tai refraktaarinen sairaus. Diagnoosi tehdään seuraavien kriteerien perusteella

  • JMML-luokka 1 (kaikki seuraavat):

    • Splenomegalia
    • > 1000 (1x10^9/ul) kiertävää monosyyttiä
    • < 20 % Blasteja luuytimessä tai ääreisveressä
    • t(9;22)- tai BCR/ABL-fuusiogeenin puuttuminen
  • Diagnostisten kriteerien on sisällettävä kaikki luokan 1 piirteet ja joko (i) yksi luokan 2 piirteistä tai (ii) kaksi piirrettä kategoriasta 3 diagnoosin tekemiseksi

  • JMML-luokka 2 (vähintään yksi seuraavista, jos vähintään kahta kategorian 3 kriteeriä ei ole):

    • Somaattinen mutaatio RAS:ssa tai PTPN11:ssä
    • NF1- tai NF1-geenimutaation kliininen diagnoosi
    • Homotsygoottinen mutaatio CBL:ssä
    • Monosomia 7

  • JMML-luokka 3 (vähintään kaksi seuraavista, jos luokan 2 kriteerit eivät täyty):

    • Kiertyvät myelooiset esiasteet
    • Valkosolujen määrä, >10 000 (10x10^9 / uL)
    • Iän myötä kohonnut hemoglobiini F
    • Klonaalinen sytogeneettinen poikkeavuus
    • Granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä {GM-CSF) yliherkkyys
• Potilailla, joilla on uusiutunut JMML, on täytynyt olla vähintään yksi intensiivinen etulinjan hoitojakso tai vähintään kaksi deoksiribonukleiinihappoa (DNA) demetyloivaa ainetta sisältävää sykliä, ja sairaus on jatkunut kliinisillä oireilla tai kloonaalisella poikkeavalla. Etulinjan hoito määritellään yhdeksi suonensisäisen kemoterapian sykliksi, joka sisältää mitä tahansa seuraavista aineista: fludarabiini, sytarabiini tai mikä tahansa antrasykliini, mutta sulkee pois erityisesti suun kautta otettavan 6-merkaptopuriinin. Etulinjan terapiaan sisältyy myös mikä tahansa hoito-ohjelma osana kantasolusiirtoa. Potilaat, jotka muuttuvat AML:ksi missä tahansa vaiheessa, jossa on yli 20 % blasteja, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen AML-kohtaisten kriteerien mukaisesti.
• Potilaan nykyisen sairauden tilan on oltava sellainen, jolle ei ole tunnettua parantavaa hoitoa tai hoitoa, jonka on todistettu pidentävän eloonjäämistä hyväksyttävällä elämänlaadulla
• Potilaiden suorituskyvyn on vastattava Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pisteitä 0, 1 tai 2. Käytä Karnofskya (≥ 50) yli 16-vuotiaille potilaille ja Lanskya ≤ 16-vuotiaille (≥ 50) potilaille.
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet (aste < 2) kaiken aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista, ja heidän on täytettävä seuraava vähimmäiskesto aikaisemmasta syöpään kohdistetusta hoidosta ennen osallistumista. Jos vaaditun ajan kuluttua numeeriset kelpoisuuskriteerit täyttyvät, esim. potilaan katsotaan toipuneen riittävästi

• Sytotoksinen kemoterapia tai muut syövän vastaiset aineet, joiden tiedetään olevan myelosuppressiivisia: Katso COG Members -sivuston DVL-kotisivulta kaupalliset ja tutkittavat aineiden luokitukset (https://cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerA ). Niiden agenttien osalta, joita ei ole listattu, tämän välin kestosta on keskusteltava opintojohtajan ja tutkimuksen määräämän tutkimuskoordinaattorin kanssa ennen ilmoittautumista

  • ≥ 14 päivän on oltava kulunut muun sytotoksisen hoidon, hydroksiureaa lukuun ottamatta, päättymisestä potilailla, jotka eivät saa tavanomaista ylläpitohoitoa. Lisäksi potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikista aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista
  • Huomautus: Sytoreduktio hydroksiurealla on lopetettava ≥ 24 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista

• Syöpälääkkeet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia (esim. ei liity verihiutaleiden tai absoluuttisten neutrofiilien (ANC) määrän vähenemiseen):

  • ≥ 7 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen. Katso DVL:n kotisivulta COG Members -sivustolta kaupallisten ja tutkivien agenttien luokitukset. Niiden agenttien osalta, joita ei ole mainittu luettelossa, tämän välin kestosta on keskusteltava opintojohtajan ja tutkimukseen määrätyn tutkimuskoordinaattorin kanssa ennen ilmoittautumista
• Vasta-aineet: ≥ 21 päivää on kulunut viimeisen vasta-aineannoksen infuusiosta, ja aikaisempaan vasta-ainehoitoon liittyvän toksisuuden on oltava toipunut arvoon ≤ 1
• Hematopoieettiset kasvutekijät: ≥ 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän viimeisen annoksen jälkeen (esim. pegfilgrastiimi) tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän vuoksi. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän.
• Interleukiinit, interferonit ja sytokiinit (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät): ≥ 21 päivää interleukiinien, interferonin tai sytokiinien (muut kuin hematopoeettiset kasvutekijät) lopettamisen jälkeen

• Kantasoluinfuusiot (koko kehon säteilytyksen kanssa tai ilman sitä [TBI]):

  • Allogeeninen (ei-autologinen) luuydin- tai kantasolusiirto tai mikä tahansa kantasoluinfuusio, mukaan lukien luovuttajan lymfosyytti-infuusio (DLI) tai tehosteinfuusio: ≥ 84 päivää infuusion jälkeen, eikä näyttöä graft-versus-host -taudista GVHD
  • Potilaiden on oltava poissa kalsineuriinin estäjistä vähintään 28 päivää ennen ilmoittautumispäivää. Potilaat voivat saada fysiologisia steroidiannoksia (vastaa ≤ 10 mg prednisonia päivässä ≥ 18-vuotiaille potilaille tai ≤ 10 mg/m2/vrk alle 18-vuotiaille potilaille)
  • Autologinen kantasoluinfuusio, mukaan lukien tehosteinfuusio: ≥ 30 päivää
• Soluterapia: ≥ 30 päivää minkä tahansa soluhoidon päättymisen jälkeen (esim. modifioidut T-solut, NK-solut, dendriittisolut jne.)
• Ulkoinen sädesäteily (XRT)/ulkoinen sädesäteily, mukaan lukien protonit: ≥ 14 päivää paikallisen XRT:n jälkeen; ≥ 150 päivää TBI:n, kraniospinaalisen XRT:n jälkeen tai jos säteily on ≥ 50 % lantiosta; ≥ 42 päivää, jos muuta merkittävää luuytimen (BM) säteilyä
• Radiofarmaseuttinen hoito (esim. radioleimattu vasta-aine, 131I MIBG): ≥ 42 päivää systeemisesti annetun radiofarmaseuttisen hoidon jälkeen
• Potilaat eivät saa olla aiemmin altistuneet imetelstaatille

• Leukemiapotilaille:

  • Verihiutaleiden määrä ≥ 25 000/uL (voi saada verihiutaleiden siirtoja). Näiden potilaiden ei saa tietää olevan resistenttejä punasolujen tai verihiutaleiden siirrolle
  • Hemoglobiini >= 8,0 g/dl lähtötilanteessa (voi saada punasolujen (RBC) siirtoja)

• Kreatiniini iän/sukupuolen perusteella tai - 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 tai glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. GFR on suoritettava käyttämällä suoraa mittausta ydinverinäytteenottomenetelmällä tai suoralla pienmolekyylipuhdistusmenetelmällä (iotalamaatti tai muu molekyyli laitosstandardin mukaan)

  • Huomautus: Seerumin kreatiniinin, kystatiini C:n tai muiden arvioiden arvioitu GFR (eGFR) ei ole hyväksyttävissä kelpoisuuden määrittämiseen

• Leukemiapotilaat:

  • Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
  • Seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT) (alaniiniaminotransferaasi [ALT]) ≤ 225 U/L, ellei se liity leukemiaan. Tätä tutkimusta varten SGPT:n ULN on 45 U/L.
  • Albumiini ≥ 2 g/dl
• Lyhennysfraktio ≥ 27 % kaikukardiogrammissa tai
• Ejektiofraktio ≥ 50 % portitetun radionukliditutkimuksen mukaan

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen sikiö- ja teratogeenisten haittavaikutusten riskin vuoksi, kuten eläin/ihmistutkimuksissa on havaittu, tai koska ei ole vielä saatavilla tietoa ihmisen sikiön tai teratogeenisistä toksisuudesta. Raskaustestit on tehtävä tytöille, jotka ovat kuukautisten jälkeen. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, mukaan lukien lääketieteellisesti hyväksytty este- tai ehkäisymenetelmä (esim. miehen tai naisen kondomi) tutkimuksen ajan. Raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä estemenetelmän lisäksi erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään kuukauden ajan viimeisen imetelstaattiannoksen jälkeen tai pidempään, jos tavanomaisen kemoterapian (fludarabiini/sytarabiini) laitoksen ohjeistukset sitä edellyttävät. Miespotilaiden, jotka voivat saada lapsen, tulee käyttää ehkäisyä hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen imetelstaattiannoksen jälkeen tai pidempään, jos tavanomaisen kemoterapian (fludarabiini/sytarabiini) laitoksen ohjeistukset sitä edellyttävät. Imetelstaattia ei saa antaa imettäville äideille
• Kortikosteroidit: Kortikosteroideja saavat potilaat, jotka eivät ole saaneet vakaata tai alenevaa kortikosteroidiannosta vähintään 7 päivään ennen osallistumista, eivät ole kelvollisia. Jos sitä käytetään aiempaan hoitoon liittyvien immuunijärjestelmän haittavaikutusten muokkaamiseen, viimeisestä kortikosteroidiannoksesta on oltava kulunut ≥ 14 päivää
• Tutkimuslääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä, eivät ole kelvollisia
• Syöpälääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan muita syöpälääkkeitä, eivät ole kelvollisia, paitsi potilaat, jotka saavat hydroksiureaa, jota voidaan jatkaa 24 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista.
• Anti-GVHD-aineet transplantaation jälkeen: Potilaat, jotka saavat siklosporiinia, takrolimuusia tai muita aineita estämään siirrännäistä isäntä -tautia luuytimensiirron jälkeen, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen
• Erityisesti MDS-potilaille: Lapsuuden matala-asteinen MDS/refraktori sytopenia (RCC) - MDS, jossa on alle 2 % blasteja perifeerisessä veressä (PB) tai alle 5 % blasteja luuytimessä (BM) morfologian perusteella
• Hallitsematon kohtaushäiriö, jota ei stabiloida kouristuslääkkeillä
• Potilaalle on tehty yleisanestesiaa vaativa leikkaus 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista (linjan sijoittaminen/poisto/tarkistus tai kudosten kerääminen on sallittua)
• Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle tai valmisteen apuaineille
• Potilaat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL), joilla on PML-RARA:n geneettinen poikkeavuus Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen tai t(15;17):n mukaan, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan synnynnäinen luuytimen vajaatoimintaoireyhtymä, jossa voidaan odottaa lisääntyneen toksisuuden riskin tutkijan arvioiden mukaan, esimerkiksi dyskeratosis congenita, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, joilla on eristetty tai refraktorinen keskushermosto tai eristetty tai refraktorinen kivesten uusiutuminen, eivät ole kelvollisia
• Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, eivät ole kelvollisia
• Potilaat, joille on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia, eivät ole tukikelpoisia