재발했거나 치료에 반응하지 않는 AML, MDS 또는 JMML 환자를 위한 플루다라빈 및 시타라빈과 병용되는 이메텔스타트의 최고 용량을 찾기 위한 연구

포함 기준:

• 환자는 연구 등록 당시 1세 이상 18세 이하여야 합니다.

• 다운증후군(DS) 유무와 관계없이 신규 급성 골수성 백혈병, 치료 관련 AML, MDS 또는 JMML이 있고 다음 중 하나를 충족하는 환자:

  • 고립성 골수외 질환(EMD)을 포함하지만 고립성 중추신경계(CNS) 또는 고립성 고환 재발은 제외하는 2차 이상의 재발 또는 불응성 AML
  • MDS의 첫 번째 이상의 재발
  • JMML의 첫 번째 이상의 재발

• AML: 골수 재발:(환자가 재발된 질환으로 정의되려면 다음 기준 중 하나를 충족해야 함)

  • 유세포분석, COG(어린이 종양학 그룹) 승인 실험실에서 실시한 FISH(형광 현장 혼성화) 테스트 또는 기타 분자 방법을 통해 백혈병 모세포가 5% 이상 보이는 단일 골수 검체

  • 단일 골수에서 최소 2번의 검사를 통해 백혈병 모세포가 1% 이상인 것으로 나타났습니다. 테스트의 예는 다음과 같습니다.

    • 다차원 유동세포계측법(MDF)을 통해 1% 이상의 백혈병 모세포를 보여주는 유동세포계측법
    • 진단과 유사하거나 동일한 중기가 ​​하나 이상 있는 핵형 이상(COG 승인 실험실에서 수행)
    • 진단 당시 존재했던 것과 동일한 FISH(Fluorescent in situ hybridization) 이상(COG 승인 실험실에서 수행)
    • 중합효소연쇄반응(PCR) 또는 차세대 염기서열분석(NGS)을 기반으로 진단과 동일하고 1% 이상인 백혈병성 병변 입증
  • 광범위한 섬유증으로 인해 골수 흡인물을 얻을 수 없는 경우, 접촉 각인을 통해 모세포 수를 얻거나 적절한 골수 중심부 생검을 통해 추정할 수 있습니다. 최소 1,000/uL(즉, ≥ 10% 모세포에서 백혈구[WBC] 수치 ≥ 10,000/uL 또는 ≥ 20% 모세포에서 WBC 수치 ≥ 5,000/uL)의 존재를 입증하는 전체 혈구 수치 골수 흡인물이나 ​​생검을 수행할 수 없는 경우에도 세포(모세포)를 사용할 수 있습니다.
• 골수외 재발: 문서화된 완전 관해 후 생검으로 입증된 골수외 질환

• 불응성 질환: AML: 두 번째 재발 후 재유도 주기를 따르거나, COG 승인 실험실에서 수행한 유세포 분석에서 1% 이상의 백혈병 모세포가 존재하고 첫 번째 재발 후 두 번의 재유도 시도에 불응성이거나, 지속적인 골수외 장애가 있는 경우 질병

  • 광범위한 섬유증으로 인해 골수 흡인물을 얻을 수 없는 경우, 접촉 각인을 통해 모세포 수를 얻거나 적절한 골수 중심부 생검을 통해 추정할 수 있습니다. 최소 1,000/uL(즉, ≥ 10% 모세포에서 WBC 수치 ≥ 10,000/uL 또는 ≥ 20% 모세포에서 WBC 수치 ≥ 5,000/uL) 존재를 문서화하는 전체 혈구 수치는 순환 백혈병 세포(모세포)를 확인할 수 있습니다. 골수 흡인물이나 ​​생검을 수행할 수 없는 경우에도 사용됩니다.
• 중추신경계 질환: 중추신경계(CNS) 1 및 CNS 2 상태의 재발성 또는 불응성 질환 환자가 적합합니다.

• MDS: 골수 재발:(환자는 재발된 질환으로 정의되기 위해 다음 기준 중 하나를 충족해야 합니다.)

  • 유세포 분석, COG 승인 실험실에서 실시한 FISH 테스트 또는 기타 분자 방법을 통해 백혈병 모세포가 5% 이상 보이는 단일 골수 검체

  • 단일 골수에서 최소 2번의 검사를 통해 백혈병 모세포가 1% 이상인 것으로 나타났습니다. 테스트의 예는 다음과 같습니다.

    • 다차원 유동세포계측법(MDF)을 통해 1% 이상의 백혈병 모세포를 보여주는 유동세포계측법
    • 진단과 유사하거나 동일한 중기가 ​​하나 이상 있는 핵형 이상(COG 승인 실험실에서 수행)
    • 진단 시 나타난 것과 동일한 FISH 이상(COG 승인 실험실에서 수행)
    • 진단과 동일하고 1% 이상인 MDS 관련 병변에 대한 PCR(중합효소연쇄반응) 또는 NGS(차세대 염기서열분석) 기반 입증
  • 광범위한 섬유증으로 인해 골수 흡인물을 얻을 수 없는 경우, 접촉 각인을 통해 모세포 수를 얻거나 적절한 골수 중심부 생검을 통해 추정할 수 있습니다.

• JMML: 진단: 환자는 원래 진단 시 청소년 골수단구성 백혈병(JMML)에 대한 조직학적 확인을 받아야 하며 현재 재발성 또는 불응성 질환을 앓고 있어야 합니다. 진단은 다음 기준에 따라 이루어집니다.

  • JMML 카테고리 1(다음 모두):

    • 비장종대
    • > 1000(1x10^9 /uL) 순환 단핵구
    • < 20% 골수 또는 말초 혈액 내 모세포
    • t(9;22) 또는 BCR/ABL 융합 유전자의 부재
  • 진단 기준에는 범주 1의 모든 특징과 (i) 범주 2의 특징 중 하나 또는 (ii) 진단을 내리기 위한 범주 3의 두 가지 특징이 포함되어야 합니다.

  • JMML 카테고리 2(최소 두 개의 카테고리 3 기준이 존재하지 않는 경우 다음 중 하나 이상):

    • RAS 또는 PTPN11의 체세포 돌연변이
    • NF1 또는 NF1 유전자 돌연변이의 임상적 진단
    • CBL의 동형접합성 돌연변이
    • 일염색체성 7

  • JMML 카테고리 3(카테고리 2 기준이 충족되지 않는 경우 다음 중 최소 2개):

    • 순환하는 골수성 전구체
    • 백혈구 수, >10 000 (10x10^9 / uL)
    • 나이에 따른 헤모글로빈 F 증가
    • 클론성 세포유전학적 이상
    • 과립구-대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF) 과민증
• 재발된 JMML 환자는 임상 증상 또는 클론 이상 존재로 정의되는 질병이 지속되는 최소 1주기의 집중 최전선 치료 또는 최소 2주기의 디옥시리보핵산(DNA) 탈메틸화제를 투여받아야 합니다. 최전선 요법은 플루다라빈, 시타라빈 또는 모든 안트라사이클린 중 하나를 포함하지만 특히 경구용 6-머캅토퓨린은 제외하는 정맥내 화학요법의 1주기로 정의됩니다. 일선 치료에는 줄기세포 이식의 일부로 모든 조절 요법도 포함됩니다. 모세포가 20% 이상 발생하여 언제든지 AML로 전환된 환자는 AML 특정 기준에 따라 이 시험에 참여할 수 있습니다.
• 환자의 현재 질병 상태는 알려진 치료법이 없거나 허용 가능한 삶의 질로 생존 기간을 연장하는 것으로 입증된 치료법이 없어야 합니다.
• 환자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 점수 0, 1 또는 2에 해당하는 활동 상태를 가져야 합니다. 16세 초과 환자의 경우 Karnofsky(≥ 50)를 사용하고 16세 이하(≥ 50) 환자의 경우 Lansky를 사용하십시오.
• 환자는 이전의 모든 항암 요법의 급성 독성 효과로부터 완전히 회복(등급 < 2)되어야 하며, 등록 전 이전 항암 관련 요법으로부터 다음과 같은 최소 기간을 충족해야 합니다. 필요한 기간 이후에 수치적 자격 기준이 충족되는 경우(예: 혈구수 측정 기준에 따라 환자가 적절하게 회복된 것으로 간주됩니다.

• 골수억제제로 알려진 세포독성 화학요법 또는 기타 항암제: 상용 및 시험용 약제 분류는 COG 회원 사이트의 DVL 홈페이지를 참조하세요(https://cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf). ). 목록에 없는 물질의 경우, 이 간격의 기간은 등록 전에 연구 의장 및 연구 할당 연구 코디네이터와 논의해야 합니다.

  • 표준 유지 요법을 받지 않는 환자의 경우, 수산화요소를 제외한 다른 세포독성 요법을 완료한 후 ≥ 14일이 경과해야 합니다. 또한, 환자는 이전 치료의 모든 급성 독성 효과로부터 완전히 회복되어야 합니다.
  • 참고: 수산화요소를 이용한 세포감소는 프로토콜 치료 시작 ≥ 24시간 전에 중단되어야 합니다.

• 골수억제 효과가 있는 것으로 알려지지 않은 항암제(예: 혈소판 감소 또는 절대 호중구(ANC) 수와 관련 없음):

  • ≥ 약물 마지막 투여 후 7일. 상업용 및 임상시험용 제제 분류에 대해서는 COG 회원 사이트의 DVL 홈페이지를 참조하세요. 목록에 없는 대리인의 경우, 이 간격의 기간은 등록 전에 연구 의장 및 연구 할당 연구 코디네이터와 논의해야 합니다.
• 항체: 마지막 항체 투여일로부터 21일 이상이 경과되어야 하며, 이전 항체 치료와 관련된 독성이 1등급 이하로 회복되어야 합니다.
• 조혈 성장 인자: 지속성 성장 인자의 마지막 투여 후 ≥ 14일(예: pegfilgrastim) 또는 단기 작용 성장 인자의 경우 7일. 투여 후 7일 이후에 이상반응이 발생한 것으로 알려진 제제의 경우, 이 기간은 이상반응이 발생한 것으로 알려진 시간을 넘어 연장되어야 합니다.
• 인터루킨, 인터페론, 사이토카인(조혈 성장 인자 제외): 인터루킨, 인터페론, 사이토카인(조혈 성장 인자 제외) 투여 완료 후 ≥ 21일

• 줄기 세포 주입(전신 방사선 조사(TBI) 유무에 관계없이):

  • 동종(비자가) 골수 또는 줄기 세포 이식, 또는 기증자 림프구 주입(DLI) 또는 추가 주입을 포함한 모든 줄기 세포 주입: 주입 후 ≥ 84일 및 이식편대숙주병 GVHD의 증거가 없음
  • 환자는 등록일로부터 최소 28일 동안 칼시뉴린 억제제를 중단해야 합니다. 환자는 생리학적 용량의 스테로이드를 투여받고 있을 수 있습니다(18세 이상 환자의 경우 매일 프레드니손 10mg 이하, 18세 미만 환자의 경우 10mg/m2/일 이하).
  • 추가 주입을 포함한 자가 줄기세포 주입: ≥ 30일
• 세포 치료: 모든 유형의 세포 치료(예: 변형 T 세포, NK 세포, 수지상 세포 등) 완료 후 ≥ 30일
• 외부 빔 방사선(XRT)/양성자를 포함한 외부 빔 조사: 국소 XRT 후 ≥ 14일; TBI, 두개척추 XRT 후 ≥ 150일 또는 골반의 ≥ 50%에 방사선을 조사한 경우; 기타 상당한 골수(BM) 방사선 조사의 경우 ≥ 42일
• 방사성 의약품 치료(예: 방사성 표지 항체, 131I MIBG): 전신 투여 방사성 의약품 치료 후 ≥ 42일
• 환자는 이전에 imetelstat에 노출된 적이 없어야 합니다.

• 백혈병 환자의 경우:

  • 혈소판 수 ≥ 25,000/uL(혈소판 수혈을 받을 수 있음). 이 환자들은 적혈구 또는 혈소판 수혈에 불응성인 것으로 알려져서는 안 됩니다.
  • 기준선에서 헤모글로빈 >= 8.0g/dL(적혈구(RBC) 수혈을 받을 수 있음)

• 연령/성별에 따른 크레아티닌 또는 - 24시간 소변 크레아티닌 청소율 ≥ 70mL/분/1.73 m^2 또는 사구체 여과율(GFR) ≥ 70mL/min/1.73 m^2. GFR은 핵혈 샘플링 방법 또는 직접 소분자 제거 방법(기관 표준에 따른 요오탈라메이트 또는 기타 분자)을 사용한 직접 측정을 사용하여 수행되어야 합니다.

  • 참고: 혈청 크레아티닌, 시스타틴 C 또는 기타 추정치로부터 추정된 GFR(eGFR)은 적격성을 결정하는 데 허용되지 않습니다.

• 백혈병 환자:

  • 빌리루빈(결합 + 비결합의 합) ≤ 1.5 x 연령별 정상 상한(ULN)
  • 백혈병 관련으로 인한 것이 아닌 한, 혈청 글루탐산-피루브트랜스아미나제(SGPT)(알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT]) ≤ 225 U/L. 본 연구의 목적에 따라 SGPT의 ULN은 45 U/L입니다.
  • 알부민 ≥ 2g/dL
• 심장초음파 검사로 27% 이상의 단축 비율, 또는
• 게이트형 방사성 핵종 연구에 의한 방출율 ≥ 50%

제외 기준:

• 임신 또는 수유 중인 여성은 동물/인간 연구에서 볼 수 있듯이 태아 및 기형 유발 부작용의 위험이 있거나 인간 태아 또는 기형 유발 독성에 관한 이용 가능한 정보가 아직 없기 때문에 이 연구에 포함되지 않습니다. 초경 후의 여아에서는 임신 테스트를 받아야 합니다. 가임기 남성 또는 여성은 연구 기간 동안 의학적으로 허용되는 장벽 또는 피임 방법(예: 남성 또는 여성용 콘돔)을 포함하여 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하지 않는 한 참여할 수 없습니다. 금욕은 허용되는 피임 방법입니다. 가임기 여성은 치료 중 및 이메텔스타트 마지막 투여 후 최소 1개월 동안 또는 기존 화학요법(플루다라빈/시타라빈)에 대한 기관 지침에서 요구하는 경우 그 이상 동안 차단 방법과 함께 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 아이를 낳을 수 있는 남성 환자는 치료 중 및 이메텔스타트 마지막 투여 후 3개월 동안 또는 기존 화학요법(플루다라빈/시타라빈)에 대한 제도적 지침에서 요구하는 경우 그 이상 동안 피임을 사용해야 합니다. 이메텔스타트는 수유부에게 투여하면 안 됩니다.
• 코르티코스테로이드: 등록 전 최소 7일 동안 코르티코스테로이드 용량을 안정적으로 유지하거나 감소시키지 않은 환자로서 코르티코스테로이드를 투여받는 환자는 적합하지 않습니다. 이전 치료와 관련된 면역 이상반응을 수정하기 위해 사용된 경우, 코르티코스테로이드 마지막 투여 이후 ≥ 14일이 경과해야 합니다.
• 임상시험용 의약품: 현재 다른 임상시험용 의약품을 투여받고 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 항암제: 현재 다른 항암제를 투여받고 있는 환자는 수산화요소를 투여받는 환자를 제외하고는 자격이 없으며 프로토콜 요법 시작 전 24시간까지 지속할 수 있습니다.
• 이식 후 항-GVHD 제제: 골수 이식 후 이식편대숙주병을 예방하기 위해 사이클로스포린, 타크로리무스 또는 기타 제제를 투여받고 있는 환자는 이 임상시험에 적합하지 않습니다.
• MDS 환자에게 특정한: 저등급 MDS/소아기 난치성 혈구감소증(RCC) - 형태학적으로 말초 혈액(PB)에서 2% 미만의 모세포 또는 골수(BM)에서 5% 미만의 모세포가 있는 MDS
• 항경련제로 안정되지 않는 조절되지 않는 발작 장애
• 환자가 등록 전 3주 이내에 전신마취가 필요한 수술을 받은 경우(라인 배치/제거/수정 또는 조직 채취는 허용됨)
• 연구 약물 또는 제제의 부형제에 대해 알려진 과민증
• 세계보건기구(WHO) 분류 또는 t(15;17)에 따른 PML-RARA 유전적 이상이 있는 급성 전골수성 백혈병(APL) 환자는 자격이 없습니다.
• 연구자가 판단할 때 독성 위험이 증가할 것으로 예상되는 선천성 골수 부전 증후군(예: 선천성 이상각화증)이 있는 것으로 알려진 환자는 부적합합니다.
• 고립성 또는 불응성 CNS 또는 고립성 또는 불응성 고환 재발 환자는 적합하지 않습니다.
• 통제되지 않는 감염이 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 이전에 고형장기이식을 받은 환자는 자격이 없습니다.
• 연구자의 의견으로 연구의 안전성 모니터링 요구 사항을 준수할 수 없는 환자는 자격이 없습니다.