Badanie mające na celu ustalenie najwyższej dawki imetelstatu w skojarzeniu z fludarabiną i cytarabiną dla pacjentów z AML, MDS lub JMML, która nawróciła lub nie reaguje na leczenie

Kryteria przyjęcia:

• W chwili włączenia do badania pacjenci muszą mieć ukończone ≥ 1 rok i ≤ 18 lat

• Pacjenci z zespołem Downa (DS) lub bez niego, z ostrą białaczką szpikową de novo, AML, MDS lub JMML związaną z leczeniem i spełniający jeden z poniższych kryteriów:

  • Drugi lub większy nawrót lub oporna na leczenie AML, w tym izolowana choroba pozaszpikowa (EMD), ale z wyłączeniem izolowanego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub izolowanego nawrotu jąder
  • Pierwszy lub większy nawrót MDS
  • Pierwszy lub większy nawrót JMML

• AML: Nawrót szpiku kostnego: (pacjenci muszą spełniać jedno z poniższych kryteriów, aby można było je określić jako nawrót choroby)

  • Pojedyncza próbka szpiku kostnego wykazująca ≥ 5% blastów białaczkowych metodą cytometrii przepływowej, fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) wykonanej w laboratorium zatwierdzonym przez Childrens Oncology Group (COG) lub inną metodą molekularną

  • Pojedynczy szpik kostny z co najmniej dwoma badaniami wykazującymi ≥ 1% blastów białaczkowych; przykłady testów obejmują:

    • Cytometria przepływowa wykazująca ≥ 1% blastów białaczkowych metodą wielowymiarowej cytometrii przepływowej (MDF)
    • Nieprawidłowość kariotypowa (wykonana w laboratorium zatwierdzonym przez COG) z co najmniej jedną metafazą podobną lub identyczną z diagnozą
    • Nieprawidłowość fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) (wykonana w laboratorium zatwierdzonym przez COG) identyczna z występującą w momencie diagnozy
    • Wykazanie w oparciu o reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) lub sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) zmiany białaczkowej identycznej z diagnozą i ≥ 1%
  • W przypadkach, gdy nie można pobrać aspiratu szpiku kostnego ze względu na rozległe zwłóknienie, liczbę blastów można oznaczyć na podstawie odcisków dotykowych lub oszacować na podstawie odpowiedniej biopsji rdzeniowej szpiku kostnego. Pełna morfologia krwi potwierdzająca obecność co najmniej 1000/uL (tj. liczba białych krwinek [WBC] ≥ 10 000/uL przy ≥ 10% blastów lub liczba WBC ≥ 5000/uL przy ≥ 20% blastów) krążącej białaczki Komórki (blasty) można również zastosować, jeśli nie można wykonać aspiracji szpiku kostnego lub biopsji
• Nawrót pozaszpikowy: choroba pozaszpikowa potwierdzona biopsją po udokumentowanej całkowitej remisji

• Choroba oporna na leczenie: AML: po cyklu reindukcji po drugim nawrocie lub oporna na dwie próby reindukcji po pierwszym nawrocie z obecnością ≥ 1% blastów białaczkowych oznaczoną cytometrią przepływową przeprowadzoną w laboratorium zatwierdzonym przez COG LUB przetrwała pozaszpikowa choroba choroba

  • W przypadkach, gdy nie można pobrać aspiratu szpiku kostnego ze względu na rozległe zwłóknienie, liczbę blastów można oznaczyć na podstawie odcisków dotykowych lub oszacować na podstawie odpowiedniej biopsji rdzeniowej szpiku kostnego. Pełna morfologia krwi dokumentująca obecność co najmniej 1000/uL (tj. liczba WBC ≥ 10 000/uL przy ≥ 10% blastów lub liczba WBC ≥ 5000/uL przy ≥ 20% blastów) krążących komórek białaczkowych (blastów) może można również zastosować, jeśli nie można wykonać aspiracji szpiku kostnego lub biopsji
• Choroba ośrodkowego układu nerwowego: Kwalifikują się pacjenci z nawrotową lub oporną na leczenie chorobą o statusie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) 1 i OUN 2

• MDS: Nawrót szpiku kostnego: (pacjenci muszą spełniać jedno z poniższych kryteriów, aby można było je określić jako nawrót choroby)

  • Pojedyncza próbka szpiku kostnego wykazująca ≥ 5% blastów białaczkowych metodą cytometrii przepływowej, badania FISH wykonanego w laboratorium zatwierdzonym przez COG lub inną metodą molekularną

  • Pojedynczy szpik kostny z co najmniej dwoma badaniami wykazującymi ≥1% blastów białaczkowych; przykłady testów obejmują:

    • Cytometria przepływowa wykazująca ≥ 1% blastów białaczkowych metodą wielowymiarowej cytometrii przepływowej (MDF)
    • Nieprawidłowość kariotypowa (wykonana w laboratorium zatwierdzonym przez COG) z co najmniej jedną metafazą podobną lub identyczną z diagnozą
    • Nieprawidłowość FISH (wykonana w laboratorium zatwierdzonym przez COG) identyczna z występującą w momencie diagnozy
    • Demonstracja oparta na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS) zmian związanych z MDS identycznych z diagnozą i ≥ 1%
  • W przypadkach, gdy nie można uzyskać aspiratu szpiku kostnego ze względu na rozległe zwłóknienie, liczbę blastów można oznaczyć na podstawie odcisków dotykowych lub oszacować na podstawie odpowiedniej biopsji rdzeniowej szpiku kostnego

• JMML: Diagnoza: W momencie pierwotnego rozpoznania pacjenci musieli przejść histologiczną weryfikację młodzieńczej białaczki szpikowej (JMML), a obecnie mają nawrót choroby lub oporność na leczenie. Diagnozę stawia się na podstawie następujących kryteriów

  • JMML kategoria 1 (wszystkie z poniższych):

    • Splenomegalia
    • > 1000 (1x10^9 /uL) krążących monocytów
    • < 20% Blasty w szpiku kostnym lub krwi obwodowej
    • Brak genu fuzyjnego t(9;22) lub BCR/ABL
  • Aby postawić diagnozę, kryteria diagnostyczne muszą obejmować wszystkie cechy z kategorii 1 oraz (i) jedną z cech z kategorii 2 lub (ii) dwie cechy z kategorii 3

  • JMML kategoria 2 (co najmniej jedno z poniższych, jeżeli nie występują co najmniej dwa kryteria kategorii 3):

    • Mutacja somatyczna w RAS lub PTPN11
    • Diagnostyka kliniczna mutacji genu NF1 lub NF1
    • Homozygotyczna mutacja w CBL
    • Monosomia 7

  • JMML kategoria 3 (co najmniej dwa z poniższych, jeśli nie są spełnione żadne kryteria kategorii 2):

    • Krążące prekursory mieloidalne
    • Liczba białych krwinek, >10 000 (10x10^9 / uL)
    • Zwiększona hemoglobina F w zależności od wieku
    • Klonalna nieprawidłowość cytogenetyczna
    • Nadwrażliwość na czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF).
• Pacjenci z nawrotowym JMML musieli przejść co najmniej jeden cykl intensywnej terapii pierwszej linii lub co najmniej 2 cykle leku demetylującego kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) przy utrzymującej się chorobie, określonej na podstawie objawów klinicznych lub obecności nieprawidłowości klonalnej. Terapia pierwszej linii definiuje się jako jeden cykl chemioterapii dożylnej, która obejmuje którykolwiek z następujących leków: fludarabinę, cytarabinę lub dowolną antracyklinę, ale w szczególności wyklucza doustną 6-merkaptopurynę. Terapia pierwszej linii będzie również obejmować dowolny schemat leczenia kondycjonującego w ramach przeszczepu komórek macierzystych. Do tego badania kwalifikują się pacjenci, u których w dowolnym momencie nastąpi transformacja w AML z liczbą blastów przekraczającą 20%, zgodnie ze specyficznymi kryteriami AML
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie ma znanej terapii leczniczej lub terapii, która wydłuża przeżycie przy akceptowalnej jakości życia
• Stan sprawności pacjentów musi odpowiadać wynikom 0, 1 lub 2 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Należy stosować Karnofsky'ego (≥ 50) u pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky'ego u pacjentów w wieku ≤ 16 lat (≥ 50)
• Przed włączeniem do badania pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć (stopień < 2) po ostrych toksycznych skutkach wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i muszą spełnić następujący minimalny czas trwania wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej. Jeżeli po wymaganym terminie zostaną spełnione liczbowe kryteria kwalifikowalności, np.: kryteriów morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał

• Chemioterapia cytotoksyczna lub inne leki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że działają mielosupresyjnie: zobacz stronę główną DVL w witrynie członków COG, aby zapoznać się z klasyfikacją środków komercyjnych i badawczych (https://cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf ). W przypadku leków niewymienionych na liście, długość tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem badań wyznaczonym do badania przed rejestracją

  • Musi upłynąć ≥ 14 dni od zakończenia innego leczenia cytotoksycznego, z wyjątkiem hydroksymocznika, w przypadku pacjentów nieotrzymujących standardowego leczenia podtrzymującego. Ponadto pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć po wszystkich ostrych skutkach toksycznych wcześniejszego leczenia
  • Uwaga: Cytoredukcję hydroksymocznikiem należy przerwać ≥ 24 godziny przed rozpoczęciem terapii objętej protokołem

• Leki przeciwnowotworowe o nieznanym działaniu mielosupresyjnym (np. niezwiązane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC):

  • ≥ 7 dni od ostatniej dawki leku. Zobacz stronę główną DVL w witrynie członków COG, aby zapoznać się z klasyfikacją agentów komercyjnych i badawczych. W przypadku agentów niewymienionych na liście długość tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem badań wyznaczonym do badania przed rejestracją
• Przeciwciała: od wlewu ostatniej dawki przeciwciał musi upłynąć ≥ 21 dni, a toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi powrócić do stopnia ≤ 1
• Hematopoetyczne czynniki wzrostu: ≥ 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym) lub 7 dni w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten należy przedłużyć poza okres, w którym wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły
• Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): ≥ 21 dni po zakończeniu leczenia interleukinami, interferonem lub cytokinami (innymi niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)

• Infuzje komórek macierzystych (z lub bez napromieniowania całego ciała [TBI]):

  • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub jakikolwiek wlew komórek macierzystych, w tym wlew limfocytów dawcy (DLI) lub wlew przypominający: ≥ 84 dni po wlewie i brak objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi GVHD
  • Pacjenci muszą odstawić inhibitory kalcyneuryny przez co najmniej 28 dni przed datą włączenia do badania. Pacjenci mogą przyjmować fizjologiczne dawki steroidów (równoważne ≤ 10 mg prednizonu na dobę dla pacjentów w wieku ≥ 18 lat lub ≤ 10 mg/m2 pc./dobę dla pacjentów w wieku < 18 lat)
  • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: ≥ 30 dni
• Terapia komórkowa: ≥ 30 dni po zakończeniu dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowanymi komórkami T, komórkami NK, komórkami dendrytycznymi itp.)
• Promieniowanie wiązką zewnętrzną (XRT)/napromienianie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: ≥ 14 dni po miejscowym XRT; ≥ 150 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowej XRT lub w przypadku napromieniania ≥ 50% miednicy; ≥ 42 dni w przypadku innego znacznego napromieniania szpiku kostnego (BM).
• Terapia radiofarmaceutyczna (np. przeciwciało znakowane radioaktywnie, 131I MIBG): ≥ 42 dni po radiofarmaceutyce podawanej ogólnoustrojowo
• Pacjenci nie powinni być wcześniej narażeni na imetelstat

• Dla pacjentów chorych na białaczkę:

  • Liczba płytek krwi ≥ 25 000/uL (można poddać transfuzji płytek krwi). Nie może być wiadomo, że u tych pacjentów występuje oporność na transfuzję krwinek czerwonych lub płytek krwi
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dl na początku badania (może wymagać transfuzji czerwonych krwinek (RBC))

• Kreatynina w zależności od wieku/płci lub - 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 lub współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 70 mL/min/1,73 m^2. GFR należy wykonać za pomocą bezpośredniego pomiaru metodą pobierania próbek krwi jądrowej lub metodą bezpośredniego usuwania małych cząsteczek (jotalamat lub inna cząsteczka zgodnie z normą instytucjonalną)

  • Uwaga: Szacowany GFR (eGFR) na podstawie stężenia kreatyniny, cystatyny C w surowicy lub innych szacunków nie jest akceptowalny w celu ustalenia kwalifikowalności

• Pacjenci z białaczką:

  • Bilirubina (suma sprzężonej i nieskoniugowanej) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
  • Transaminaza glutaminopirogronowa w surowicy (SGPT) (aminotransferaza alaninowa [ALT]) ≤ 225 U/l, chyba że przypisuje się to białaczce. Na potrzeby tego badania górna granica normy dla SGPT wynosi 45 U/L.
  • Albumina ≥ 2 g/dl
• Frakcja skrócenia ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym lub
• Frakcja wyrzutowa ≥ 50% w bramkowanym badaniu radionuklidów

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działania teratogennego, stwierdzone w badaniach na zwierzętach/ludziach lub z powodu braku dostępnych informacji dotyczących toksycznego działania na płód u ludzi lub działania teratogennego. U dziewcząt po menarchizacji należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że zgodzą się na stosowanie przez czas trwania badania dwóch skutecznych metod kontroli urodzeń, w tym medycznie akceptowanej metody barierowej lub antykoncepcji (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet). Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję jako uzupełnienie metody mechanicznej w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki imetelstatu lub dłużej, jeśli wymagają tego obowiązujące w placówce wytyczne dotyczące konwencjonalnej chemioterapii (fludarabina/cytarabina). Mężczyźni, którzy mogą spłodzić dziecko, powinni stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki imetelstatu lub dłużej, jeśli wymagają tego wytyczne placówki dotyczące konwencjonalnej chemioterapii (fludarabina/cytarabina). Imetelstatu nie należy podawać matkom karmiącym piersią
• Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub malejącej dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem, nie kwalifikują się do badania. W przypadku stosowania w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszym leczeniem, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć ≥ 14 dni
• Leki badane: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się do leczenia, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących hydroksymocznik, który można kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii protokołu
• Leki przeciw GVHD po przeszczepieniu: Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki zapobiegające chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepieniu szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania
• Specyficzne dla pacjentów z MDS: MDS o niskim stopniu złośliwości/oporna na leczenie cytopenia dziecięca (RCC) – MDS z mniej niż 2% blastów we krwi obwodowej (PB) lub mniej niż 5% blastów w szpiku kostnym (BM) według morfologii
• Niekontrolowane napady padaczkowe, które nie są stabilizowane lekami przeciwdrgawkowymi
• Pacjent przeszedł operację wymagającą znieczulenia ogólnego w ciągu 3 tygodni przed rejestracją (dopuszczalne jest założenie/usunięcie/rewizja lub pobranie tkanek)
• Znana nadwrażliwość na badany lek lub substancje pomocnicze preparatu
• Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (APL) z nieprawidłowością genetyczną PML-RARA zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub t(15;17) nie kwalifikują się
• Pacjenci, u których stwierdzono zespół wrodzonej niewydolności szpiku kostnego, w przypadku którego w ocenie Badacza można spodziewać się zwiększonego ryzyka toksyczności, na przykład wrodzonej dyskieratozy, nie kwalifikują się do badania.
• Pacjenci z izolowanym lub opornym na leczenie OUN lub izolowanym lub opornym na leczenie nawrotem jąder nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Do badania nie kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli wcześniej przeszczep narządu litego
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymogów badania dotyczących monitorowania bezpieczeństwa, nie kwalifikują się do badania