Um estudo para encontrar a dose mais alta de Imetelstat em combinação com fludarabina e citarabina para pacientes com LMA, SMD ou JMML que retornaram ou não respondem à terapia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter ≥ 1 ano e ≤ 18 anos de idade no momento da inscrição no estudo

• Pacientes com ou sem síndrome de Down (SD) e com leucemia mieloide aguda de novo, LMA, SMD ou JMML relacionada à terapia e que atendem a um dos seguintes:

  • Segunda ou maior recidiva ou LMA refratária, incluindo doença extramedular isolada (DME), mas excluindo sistema nervoso central (SNC) isolado ou recidiva testicular isolada
  • Primeira ou maior recaída de SMD
  • Primeira ou maior recaída de JMML

• LMA: recidiva da medula óssea: (os pacientes devem atender a um dos seguintes critérios para serem definidos como portadores de doença recidivante)

  • Uma única amostra de medula óssea mostrando ≥ 5% de blastos leucêmicos por citometria de fluxo, teste de hibridização fluorescente in situ (FISH) realizado em um laboratório aprovado pelo Childrens Oncology Group (COG) ou outro método molecular

  • Uma única medula óssea com pelo menos dois testes mostrando ≥ 1% de blastos leucêmicos; exemplos de testes incluem:

    • Citometria de fluxo mostrando ≥ 1% de blastos leucêmicos por citometria de fluxo multidimensional (MDF)
    • Anormalidade cariotípica (realizada em laboratório aprovado pelo COG) com pelo menos uma metáfase semelhante ou idêntica ao diagnóstico
    • Anormalidade de hibridização fluorescente in situ (FISH) (realizada em um laboratório aprovado pelo COG) idêntica à presente no diagnóstico
    • Demonstração de lesão leucemogênica baseada em reação em cadeia da polimerase (PCR) ou sequenciamento de próxima geração (NGS) idêntica ao diagnóstico e ≥ 1%
  • Nos casos em que um aspirado de medula óssea não pode ser obtido devido à fibrose extensa, a contagem de blastos pode ser obtida a partir de impressões táteis ou estimada a partir de uma biópsia adequada da medula óssea. Um hemograma completo documentando a presença de pelo menos 1.000/ uL (ou seja, uma contagem de glóbulos brancos [WBC] ≥ 10.000/uL com ≥ 10% de blastos ou uma contagem de leucócitos ≥ 5.000/uL com ≥ 20% de blastos) leucêmica circulante células (blastos) também podem ser usadas se um aspirado ou biópsia de medula óssea não puder ser realizado
• Recidiva extramedular: doença extramedular comprovada por biópsia após remissão completa documentada

• Doença refratária: LMA: Após um ciclo de reindução após uma segunda recidiva, ou refratária a duas tentativas de reindução após a primeira recidiva com a presença de ≥ 1% de blastos leucêmicos por citometria de fluxo realizada em um laboratório aprovado pelo COG, OU há persistência extramedular doença

  • Nos casos em que um aspirado de medula óssea não pode ser obtido devido à fibrose extensa, a contagem de blastos pode ser obtida a partir de impressões táteis ou estimada a partir de uma biópsia adequada da medula óssea. Um hemograma completo documentando a presença de pelo menos 1.000/uL (ou seja, uma contagem de leucócitos ≥ 10.000/uL com ≥ 10% de blastos ou uma contagem de leucócitos ≥ 5.000/uL com ≥ 20% de blastos) de células leucêmicas circulantes (blastos) pode também pode ser usado se um aspirado ou biópsia de medula óssea não puder ser realizado
• Doença do sistema nervoso central: Pacientes com doença recidivante ou refratária com status de sistema nervoso central (SNC) 1 e SNC 2 são elegíveis

• SMD: recidiva da medula óssea: (os pacientes devem atender a um dos seguintes critérios para serem definidos como portadores da doença recidivante)

  • Uma única amostra de medula óssea mostrando ≥ 5% de blastos leucêmicos por citometria de fluxo, teste FISH realizado em um laboratório aprovado pelo COG ou outro método molecular

  • Uma única medula óssea com pelo menos dois testes mostrando ≥1% de blastos leucêmicos; exemplos de testes incluem:

    • Citometria de fluxo mostrando ≥ 1% de blastos leucêmicos por citometria de fluxo multidimensional (MDF)
    • Anormalidade cariotípica (realizada em laboratório aprovado pelo COG) com pelo menos uma metáfase semelhante ou idêntica ao diagnóstico
    • Anormalidade de FISH (realizada em um laboratório aprovado pelo COG) idêntica à presente no diagnóstico
    • Demonstração baseada em reação em cadeia da polimerase (PCR) ou sequenciamento de próxima geração (NGS) de lesão associada à SMD idêntica ao diagnóstico e ≥ 1%
  • Nos casos em que um aspirado de medula óssea não pode ser obtido devido à fibrose extensa, a contagem de blastos pode ser obtida a partir de impressões táteis ou estimada a partir de uma biópsia adequada da medula óssea.

• JMML: Diagnóstico: Os pacientes devem ter tido verificação histológica de leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) no diagnóstico original e atualmente apresentam doença recidivante ou refratária. O diagnóstico é feito com base nos seguintes critérios

  • JMML categoria 1 (todos os seguintes):

    • Esplenomegalia
    • > 1000 (1x10^9 /uL) monócitos circulantes
    • <20% Explosões na medula óssea ou sangue periférico
    • Ausência do gene de fusão t(9;22) ou BCR/ABL
  • Os critérios diagnósticos devem incluir todas as características da categoria 1 e (i) uma das características da categoria 2 ou (ii) duas características da categoria 3 para fazer o diagnóstico

  • JMML categoria 2 (pelo menos um dos seguintes se pelo menos dois critérios da categoria 3 não estiverem presentes):

    • Mutação somática em RAS ou PTPN11
    • Diagnóstico clínico de mutação do gene NF1 ou NF1
    • Mutação homozigótica em CBL
    • Monossomia 7

  • JMML categoria 3 (pelo menos dois dos seguintes se nenhum critério da categoria 2 for atendido):

    • Precursores mieloides circulantes
    • Contagem de glóbulos brancos, >10.000 (10x10^9/uL)
    • Aumento da hemoglobina F para a idade
    • Anormalidade citogenética clonal
    • Hipersensibilidade ao fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF)
• Pacientes com JMML recidivante devem ter recebido pelo menos um ciclo de terapia intensiva de primeira linha ou pelo menos 2 ciclos de um agente desmetilante de ácido desoxirribonucléico (DNA) com persistência da doença, definida por sintomas clínicos ou pela presença de uma anormalidade clonal. A terapia de primeira linha é definida como um ciclo de quimioterapia intravenosa que inclui qualquer um dos seguintes agentes: fludarabina, citarabina ou qualquer antraciclina, mas exclui especificamente a 6-mercaptopurina oral. A terapia de primeira linha também incluirá qualquer regime de condicionamento como parte de um transplante de células-tronco. Pacientes que se transformam em LMA em qualquer momento com mais de 20% de blastos são elegíveis para este estudo de acordo com os critérios específicos de LMA
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não existe terapia curativa conhecida ou terapia comprovada que prolongue a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Use Karnofsky (≥ 50) para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes ≤ 16 anos de idade (≥ 50)
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente (nota <2) dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticâncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia anticâncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por ex. critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

• Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticâncer conhecidos por serem mielossupressores: Consulte a página inicial do DVL no site dos membros do COG para obter classificações de agentes comerciais e investigacionais (https://cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressedAnti-CancerAgents.pdf ). Para agentes não listados, a duração deste intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado para o estudo antes da inscrição

  • ≥ 14 dias devem ter decorrido após a conclusão de outra terapia citotóxica, com exceção da hidroxiureia, para pacientes que não recebem terapia de manutenção padrão. Além disso, os pacientes devem estar totalmente recuperados de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior.
  • Nota: A citorredução com hidroxiureia deve ser descontinuada ≥ 24 horas antes do início do protocolo de terapia

• Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (por ex. não associado a contagens reduzidas de plaquetas ou neutrófilos absolutos (ANC):

  • ≥ 7 dias após a última dose do agente. Consulte a página inicial do DVL no site dos membros do COG para obter classificações de agentes comerciais e investigacionais. Para agentes não listados, a duração deste intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado para o estudo antes da inscrição
• Anticorpos: ≥ 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau ≤ 1
• Fatores de crescimento hematopoiéticos: ≥ 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos que ocorreram além de 7 dias após a administração, este período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.
• Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoético): ≥ 21 dias após a conclusão das interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoético)

• Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação corporal total [TBI]):

  • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo infusão de linfócitos do doador (DLI) ou infusão de reforço: ≥ 84 dias após a infusão e nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro GVHD
  • Os pacientes devem estar sem inibidores de calcineurina por pelo menos 28 dias antes da data de inscrição. Os pacientes podem estar em uso de doses fisiológicas de esteróides (equivalente a ≤ 10 mg de prednisona diariamente para pacientes ≥ 18 anos ou ≤ 10 mg/m2/dia para pacientes < 18 anos)
  • Infusão autóloga de células-tronco incluindo infusão de reforço: ≥ 30 dias
• Terapia Celular: ≥ 30 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células NK, células dendríticas, etc.)
• Radiação por feixe externo (XRT)/irradiação por feixe externo incluindo prótons: ≥ 14 dias após XRT local; ≥ 150 dias após TCE, XRT cranioespinhal ou se radiação para ≥ 50% da pelve; ≥ 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea (MO)
• Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, 131I MIBG): ≥ 42 dias após terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
• Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia ao imetelstat

• Para pacientes com leucemia:

  • Contagem de plaquetas ≥ 25.000/uL (pode receber transfusões de plaquetas). Não se deve saber que esses pacientes são refratários à transfusão de hemácias ou plaquetas
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dL no início do estudo (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos (RBC))

• Uma creatinina com base na idade/sexo ou - depuração de creatinina na urina de 24 horas ≥ 70 mL/min/1,73 m^2 ou taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 70 mL/min/1,73 m^2. A TFG deve ser realizada usando medição direta com um método de amostragem de sangue nuclear ou método direto de depuração de pequenas moléculas (iotalamato ou outra molécula de acordo com o padrão institucional)

  • Nota: a TFG estimada (TFGe) a partir da creatinina sérica, cistatina C ou outras estimativas não são aceitáveis ​​para determinar a elegibilidade

• Pacientes com leucemias:

  • Bilirrubina (soma conjugada + não conjugada) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
  • Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) ≤ 225 U/L, a menos que atribuída ao envolvimento de leucemia. Para os fins deste estudo, o LSN para SGPT é de 45 U/L.
  • Albumina ≥ 2 g/dL
• Fração de encurtamento ≥ 27% por ecocardiograma, ou
• Fração de ejeção ≥ 50% por estudo controlado com radionuclídeos

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou amamentando não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos em animais/humanos, ou porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidades fetais ou teratogênicas humanas. Os testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarca. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos eficazes de controle de natalidade, incluindo uma barreira medicamente aceita ou método contraceptivo (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o estudo. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção altamente eficaz, além de um método de barreira, durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose de imetelstat ou durante mais tempo, se exigido pelas diretrizes institucionais para quimioterapia convencional (fludarabina/citarabina). Pacientes do sexo masculino que podem gerar um filho devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de imetelstat ou mais, se exigido pelas diretrizes institucionais para quimioterapia convencional (fludarabina/citarabina). Imetelstat não deve ser administrado a mães que amamentam
• Corticosteróides: Pacientes recebendo corticosteróides que não receberam uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis. Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, ≥ 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteroide
• Medicamentos experimentais: Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Agentes anticâncer: Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticâncer não são elegíveis, exceto pacientes recebendo hidroxiureia, que pode ser continuada até 24 horas antes do início do protocolo de terapia
• Agentes anti-GVHD pós-transplante: Pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
• Específico para pacientes com SMD: SMD de baixo grau/citopenia refratária da infância (CCR) - SMD com menos de 2% de blastos no sangue periférico (PB) ou menos de 5% de blastos na medula óssea (MO) por morfologia
• Transtorno convulsivo não controlado que não é estabilizado com anticonvulsivantes
• O paciente foi submetido a uma cirurgia que requer anestesia geral dentro de 3 semanas antes da inscrição (é permitida a colocação/remoção/revisão do cateter ou coleta de tecido)
• Hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo ou excipientes da preparação
• Pacientes com leucemia promielocítica aguda (APL) com anomalia genética PML-RARA de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou t(15;17) não são elegíveis
• Pacientes com síndrome de insuficiência congênita da medula óssea, onde pode ser esperado aumento do risco de toxicidade, conforme julgado pelo investigador, por exemplo, disqueratose congênita, não são elegíveis
• Pacientes com SNC isolado ou refratário ou recidiva testicular isolada ou refratária não são elegíveis
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante prévio de órgão sólido não são elegíveis
• Pacientes que, na opinião do investigador, possam não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis