Studie k nalezení nejvyšší dávky imetelstatu v kombinaci s fludarabinem a cytarabinem pro pacienty s AML, MDS nebo JMML, kteří se vrátili nebo nereagují na terapii

Kritéria pro zařazení:

• V době zařazení do studie musí být pacientům ≥ 1 rok a ≤ 18 let

• Pacienti s Downovým syndromem (DS) nebo bez něj a s de novo akutní myeloidní leukémií, AML, MDS nebo JMML související s léčbou a splňují jednu z následujících podmínek:

  • Druhý nebo větší relaps nebo refrakterní AML, včetně izolovaného extramedulárního onemocnění (EMD), ale s výjimkou izolovaného centrálního nervového systému (CNS) nebo izolovaného relapsu varlat
  • První nebo větší relaps MDS
  • První nebo větší relaps JMML

• AML: Recidiva kostní dřeně: (pacienti musí splňovat jedno z následujících kritérií, aby byli definováni jako pacienti s recidivou)

  • Jediný vzorek kostní dřeně vykazující ≥ 5 % leukemických blastů pomocí průtokové cytometrie, fluorescenční in situ hybridizace (FISH) provedeného v laboratoři schválené Childrens Oncology Group (COG) nebo jinou molekulární metodou

  • Jedna kostní dřeň s alespoň dvěma testy ukazujícími ≥ 1 % leukemických blastů; příklady testů zahrnují:

    • Průtoková cytometrie ukazující ≥ 1 % leukemických blastů pomocí multidimenzionální průtokové cytometrie (MDF)
    • Karyotypická abnormalita (prováděná v laboratoři schválené COG) s alespoň jednou metafází podobnou nebo identickou s diagnózou
    • Abnormality fluorescenční hybridizace in situ (FISH) (prováděné v laboratoři schválené COG) shodné s tou, která se vyskytuje při diagnóze
    • Průkaz leukemogenní léze shodný s diagnózou a ≥ 1 % založený na polymerázové řetězové reakci (PCR) nebo sekvenování nové generace (NGS)
  • V případech, kdy nelze získat aspirát kostní dřeně kvůli rozsáhlé fibróze, lze počet blastů získat z otisků dotyku nebo odhadnout z adekvátní biopsie jádra kostní dřeně. Kompletní krevní obraz dokumentující přítomnost alespoň 1 000/ul (tj. počet bílých krvinek [WBC] ≥ 10 000/ul s ≥ 10 % blastů nebo počet WBC ≥ 5 000/ul s ≥ 20 % blastů) v oběhu buňky (blasty) lze také použít, pokud nelze provést aspirát kostní dřeně nebo biopsii
• Extramedulární relaps: Biopsií prokázané extramedulární onemocnění po dokumentované kompletní remisi

• Refrakterní onemocnění: AML: Po reindukčním cyklu po druhém relapsu nebo refrakterní na dva reindukční pokusy po prvním relapsu s přítomností ≥ 1 % leukemických blastů pomocí průtokové cytometrie provedené v laboratoři schválené COG, NEBO existuje přetrvávající extramedulární choroba

  • V případech, kdy nelze získat aspirát kostní dřeně kvůli rozsáhlé fibróze, lze počet blastů získat z otisků dotyku nebo odhadnout z adekvátní biopsie jádra kostní dřeně. Kompletní krevní obraz dokumentující přítomnost alespoň 1 000/ul (tj. počet leukocytů ≥ 10 000/ul s ≥ 10 % blastů nebo počet leukocytů ≥ 5 000/ul s ≥ 20 % blastů) cirkulujících blastických buněk (leukemických blastů) lze také použít, pokud nelze provést aspirát kostní dřeně nebo biopsii
• Onemocnění centrálního nervového systému: způsobilí jsou pacienti s relabujícím nebo refrakterním onemocněním se stavem centrálního nervového systému (CNS) 1 a CNS 2

• MDS: Recidiva kostní dřeně: (pacienti musí splňovat jedno z následujících kritérií, aby byli definováni jako pacienti s recidivou onemocnění)

  • Jediný vzorek kostní dřeně vykazující ≥ 5 % leukemických blastů pomocí průtokové cytometrie, FISH testování provedeného v laboratoři schválené COG nebo jinou molekulární metodou

  • Jedna kostní dřeň s alespoň dvěma testy ukazujícími ≥1 % leukemických blastů; příklady testů zahrnují:

    • Průtoková cytometrie ukazující ≥ 1 % leukemických blastů pomocí multidimenzionální průtokové cytometrie (MDF)
    • Karyotypická abnormalita (prováděná v laboratoři schválené COG) s alespoň jednou metafází podobnou nebo identickou s diagnózou
    • Abnormality FISH (prováděné v laboratoři schválené COG) totožné s tou, která se vyskytuje při diagnóze
    • Prokázání léze související s MDS shodné s diagnózou a ≥ 1 % založené na polymerázové řetězové reakci (PCR) nebo sekvenování nové generace (NGS)
  • V případech, kdy nelze získat aspirát kostní dřeně kvůli rozsáhlé fibróze, lze počet blastů získat z otisků dotyku nebo odhadnout z adekvátní biopsie jádra kostní dřeně

• JMML: Diagnóza: Pacienti museli mít při původní diagnóze histologickou verifikaci juvenilní myelomonocytární leukémie (JMML) a v současnosti mají relabující nebo refrakterní onemocnění. Diagnóza se provádí na základě následujících kritérií

  • JMML kategorie 1 (všechny následující):

    • Splenomegalie
    • > 1000 (1x10^9/ul) cirkulujících monocytů
    • < 20 % Výbuchy v kostní dřeni nebo periferní krvi
    • Absence fúzního genu t(9;22) nebo BCR/ABL
  • Diagnostická kritéria musí zahrnovat všechny znaky v kategorii 1 a buď (i) jeden ze znaků v kategorii 2 nebo (ii) dva znaky z kategorie 3, aby bylo možné stanovit diagnózu.

  • JMML kategorie 2 (alespoň jedno z následujících, pokud nejsou přítomna alespoň dvě kritéria kategorie 3):

    • Somatická mutace v RAS nebo PTPN11
    • Klinická diagnóza mutace genu NF1 nebo NF1
    • Homozygotní mutace v CBL
    • Monozomie 7

  • JMML kategorie 3 (nejméně dvě z následujících, pokud nejsou splněna žádná kritéria kategorie 2):

    • Cirkulující myeloidní prekurzory
    • Počet bílých krvinek, >10 000 (10x10^9 / ul)
    • Zvýšený hemoglobin F pro věk
    • Klonální cytogenetická abnormalita
    • Hypersenzitivita granulocytů-makrofágů-faktor stimulující kolonie {GM-CSF).
• Pacienti s relapsem JMML musí mít alespoň jeden cyklus intenzivní frontové terapie nebo alespoň 2 cykly demetylační látky deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s přetrváváním onemocnění, definovaného klinickými příznaky nebo přítomností klonální abnormality. Terapie frontové linie je definována jako jeden cyklus intravenózní chemoterapie, která zahrnuje kteroukoli z následujících látek: fludarabin, cytarabin nebo jakýkoli antracyklin, ale specificky vylučuje perorální 6-merkaptopurin. Přední terapie bude také zahrnovat jakýkoli kondicionační režim jako součást transplantace kmenových buněk. Pacienti, kteří se transformovali do AML v kterémkoli bodě s více než 20 % blastů, jsou způsobilí pro tuto studii podle specifických kritérií AML
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života
• Pacienti musí mít výkonnostní stav odpovídající skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2. Použijte Karnofsky (≥ 50) pro pacienty ve věku > 16 let a Lansky pro pacienty ve věku ≤ 16 let (≥ 50).
• Pacienti se musí před zařazením plně zotavit (stupeň < 2) z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové léčby. Pokud po požadovaném časovém rámci budou splněna číselná kritéria způsobilosti, např. kritérií krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil

• Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná činidla, o kterých je známo, že jsou myelosupresivní: Klasifikace komerčních a výzkumných látek naleznete na domovské stránce DVL na stránkách členů COG (https://cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosupressiveAnti-CancerAgents.pdf ). U agentů, kteří nejsou uvedeni, musí být trvání tohoto intervalu projednáno s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studii před zápisem.

  • U pacientů, kteří nedostávají standardní udržovací léčbu, musí po dokončení jiné cytotoxické terapie, s výjimkou hydroxyurey, uplynout ≥ 14 dní. Kromě toho se pacienti musí plně zotavit ze všech akutních toxických účinků předchozí terapie
  • Poznámka: Cytoredukce s hydroxyureou musí být přerušena ≥ 24 hodin před zahájením protokolární terapie

• Protirakovinné látky, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisející se sníženým počtem krevních destiček nebo absolutním počtem neutrofilů (ANC):

  • ≥ 7 dní po poslední dávce přípravku. Klasifikace komerčních a výzkumných agentů naleznete na domovské stránce DVL na webu členů COG. U agentů, kteří nejsou uvedeni, musí být trvání tohoto intervalu projednáno s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studii před zápisem.
• Protilátky: od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout ≥ 21 dní a toxicita související s předchozí protilátkovou terapií musí být obnovena na stupeň ≤ 1
• Hematopoetické růstové faktory: ≥ 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastim) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor. U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytnou.
• Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): ≥ 21 dní po ukončení léčby interleukiny, interferonem nebo cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory)

• Infuze kmenových buněk (s nebo bez ozáření celého těla [TBI]):

  • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoli infuze kmenových buněk včetně infuze dárcovských lymfocytů (DLI) nebo boost infuze: ≥ 84 dní po infuzi a bez známek reakce štěpu proti hostiteli GVHD
  • Pacienti musí být bez kalcineurinových inhibitorů alespoň 28 dní před datem zařazení. Pacienti mohou užívat fyziologické dávky steroidů (ekvivalentní ≤ 10 mg prednisonu denně u pacientů ≥ 18 let nebo ≤ 10 mg/m2/den u pacientů < 18 let)
  • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: ≥ 30 dnů
• Buněčná terapie: ≥ 30 dní po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, NK buňky, dendritické buňky atd.)
• Externí paprskové záření (XRT)/externí paprskové ozáření včetně protonů: ≥ 14 dní po lokální XRT; ≥ 150 dnů po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření na ≥ 50 % pánve; ≥ 42 dnů v případě jiného podstatného ozáření kostní dřeně (BM).
• Radiofarmaceutická terapie (např. radioaktivně značená protilátka, 131I MIBG): ≥ 42 dní po systémově podávané radiofarmaceutické terapii
• Pacienti nesmějí být předtím vystaveni metelstatu

• Pro pacienty s leukémií:

  • Počet krevních destiček ≥ 25 000/ul (může dostávat transfuze krevních destiček). U těchto pacientů nesmí být známo, že jsou refrakterní na transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček
  • Hemoglobin >= 8,0 g/dl na začátku (může dostávat transfuze červených krvinek (RBC))

• Kreatinin na základě věku/pohlaví nebo - clearance kreatininu v moči za 24 hodin ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. GFR se musí provádět pomocí přímého měření metodou jaderného odběru krve nebo metodou přímé clearance malých molekul (iotalamát nebo jiná molekula podle institucionálního standardu)

  • Poznámka: Odhadovaná GFR (eGFR) ze sérového kreatininu, cystatinu C nebo jiných odhadů nejsou pro stanovení způsobilosti přijatelné.

• Pacienti s leukémií:

  • Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
  • Sérová glutamicko-pyruvická transamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) ≤ 225 U/l, pokud to není způsobeno leukémií. Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L.
  • Albumin ≥ 2 g/dl
• Zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu, popř
• Ejekční frakce ≥ 50 % podle gated radionuklidové studie

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/u lidech, nebo protože dosud nejsou dostupné informace týkající se toxicity lidského plodu nebo teratogenní toxicity. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím dvou účinných metod antikoncepce, včetně lékařsky uznávané bariérové ​​nebo antikoncepční metody (např. mužský nebo ženský kondom) po dobu trvání studie. Abstinence je přijatelnou metodou kontroly porodnosti. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 1 měsíc po poslední dávce imetelstatu používat kromě bariérové ​​metody vysoce účinnou antikoncepci nebo déle, pokud to vyžadují ústavní směrnice pro konvenční chemoterapii (fludarabin/cytarabin). Muži, kteří mohou zplodit dítě, by měli během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce imetelstatu používat antikoncepci nebo déle, pokud to vyžadují ústavní směrnice pro konvenční chemoterapii (fludarabin/cytarabin). Imetelstat by neměl být podáván kojícím matkám
• Kortikosteroidy: Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů alespoň 7 dní před zařazením do studie, nejsou způsobilí. Pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout ≥ 14 dní
• Testované léky: Pacienti, kteří v současné době užívají jiný testovaný lék, nejsou způsobilí
• Protirakovinná léčiva: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná léčiva, nejsou vhodní s výjimkou pacientů, kteří dostávají hydroxymočovinu, v níž lze pokračovat do 24 hodin před zahájením protokolární terapie.
• Látky proti GVHD po transplantaci: Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Specifické pro pacienty s MDS: MDS nízkého stupně/refrakterní cytopenie dětství (RCC) – MDS s méně než 2 % blastů v periferní krvi (PB) nebo méně než 5 % blastů v kostní dřeni (BM) podle morfologie
• Nekontrolovaná záchvatová porucha, která není stabilizována pomocí antikonvulziv
• Pacient podstoupil chirurgický zákrok, který vyžaduje celkovou anestezii do 3 týdnů před zařazením (umístění/odstranění/revize nebo odběr tkáně je povolen)
• Známá přecitlivělost na studované léčivo nebo pomocné látky přípravku
• Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (APL) s genetickou abnormalitou PML-RARA podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) nebo t(15;17) nejsou způsobilí
• Pacienti, o kterých je známo, že mají vrozený syndrom selhání kostní dřeně, kde lze podle posouzení zkoušejícího očekávat zvýšené riziko toxicity, například dyskeratosis congenita, nejsou způsobilí.
• Pacienti s izolovaným nebo refrakterním CNS nebo izolovaným či refrakterním relapsem varlat nejsou vhodní
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí