Un estudio para encontrar la dosis más alta de Imetelstat en combinación con fludarabina y citarabina para pacientes con AML, MDS o JMML que ha regresado o no responde a la terapia

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener ≥ 1 año y ≤ 18 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio.

• Pacientes con o sin síndrome de Down (SD) y con leucemia mieloide aguda de novo, AML, MDS o JMML relacionada con el tratamiento y que cumplan uno de los siguientes requisitos:

  • Segunda o mayor recaída o LMA refractaria, incluida la enfermedad extramedular aislada (EMD), pero excluyendo el sistema nervioso central (SNC) aislado o la recaída testicular aislada
  • Primera o mayor recaída de MDS
  • Primera o mayor recaída de JMML

• AML: recaída de la médula ósea: (los pacientes deben cumplir uno de los siguientes criterios para que se los defina con recaída de la enfermedad)

  • Una sola muestra de médula ósea que muestre ≥ 5 % de blastos leucémicos mediante citometría de flujo, prueba de hibridación fluorescente in situ (FISH) realizada en un laboratorio aprobado por el Childrens Oncology Group (COG) u otro método molecular.

  • Una única médula ósea con al menos dos pruebas que muestren ≥ 1 % de blastos leucémicos; ejemplos de pruebas incluyen:

    • Citometría de flujo que muestra ≥ 1% de blastos leucémicos mediante citometría de flujo multidimensional (MDF)
    • Anomalía cariotípica (realizada en un laboratorio aprobado por el COG) con al menos una metafase similar o idéntica al diagnóstico
    • Anomalía de hibridación fluorescente in situ (FISH) (realizada en un laboratorio aprobado por el COG) idéntica a la presente en el momento del diagnóstico
    • Demostración basada en reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o secuenciación de próxima generación (NGS) de lesión leucemogénica idéntica al diagnóstico y ≥ 1%
  • En los casos en los que no se puede obtener un aspirado de médula ósea debido a una fibrosis extensa, el recuento de blastos se puede obtener a partir de impresiones táctiles o estimarse a partir de una biopsia central de médula ósea adecuada. Un hemograma completo que documente la presencia de al menos 1000/uL (es decir, un recuento de glóbulos blancos [WBC] ≥ 10 000/uL con ≥ 10 % de blastos o un recuento de WBC de ≥ 5000/uL con ≥ 20 % de blastos) leucémico circulante. Las células (blastos) también se pueden utilizar si no se puede realizar un aspirado o una biopsia de médula ósea.
• Recaída extramedular: enfermedad extramedular comprobada por biopsia después de una remisión completa documentada

• Enfermedad refractaria: AML: después de un ciclo de reinducción después de una segunda recaída, o refractaria a dos intentos de reinducción después de la primera recaída con presencia de ≥ 1 % de blastos leucémicos mediante citometría de flujo realizada en un laboratorio aprobado por el COG, O hay enfermedad extramedular persistente. enfermedad

  • En los casos en los que no se puede obtener un aspirado de médula ósea debido a una fibrosis extensa, el recuento de blastos se puede obtener a partir de impresiones táctiles o estimarse a partir de una biopsia central de médula ósea adecuada. Un hemograma completo que documente la presencia de al menos 1000/uL (es decir, un recuento de leucocitos ≥ 10 000/uL con ≥ 10% de blastos o un recuento de leucocitos de ≥ 5000/uL con ≥ 20% de blastos) de células leucémicas (blastos) circulantes puede También se puede utilizar si no se puede realizar un aspirado o una biopsia de médula ósea.
• Enfermedad del sistema nervioso central: los pacientes con enfermedad en recaída o refractaria con estado del sistema nervioso central (SNC) 1 y SNC 2 son elegibles.

• MDS: recaída de la médula ósea: (los pacientes deben cumplir uno de los siguientes criterios para que se los defina con recaída de la enfermedad)

  • Una única muestra de médula ósea que muestre ≥ 5 % de blastos leucémicos mediante citometría de flujo, prueba FISH realizada en un laboratorio aprobado por el COG u otro método molecular.

  • Una sola médula ósea con al menos dos pruebas que muestren ≥1% de blastos leucémicos; ejemplos de pruebas incluyen:

    • Citometría de flujo que muestra ≥ 1% de blastos leucémicos mediante citometría de flujo multidimensional (MDF)
    • Anomalía cariotípica (realizada en un laboratorio aprobado por el COG) con al menos una metafase similar o idéntica al diagnóstico
    • Anomalía en FISH (realizada en un laboratorio aprobado por el COG) idéntica a la presente en el momento del diagnóstico
    • Demostración basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o secuenciación de próxima generación (NGS) de una lesión asociada a SMD idéntica al diagnóstico y ≥ 1%
  • En los casos en los que no se puede obtener un aspirado de médula ósea debido a una fibrosis extensa, el recuento de blastos se puede obtener a partir de impresiones táctiles o estimarse a partir de una biopsia central de médula ósea adecuada.

• JMML: Diagnóstico: Los pacientes deben haber tenido una verificación histológica de leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) en el momento del diagnóstico original y actualmente tener enfermedad en recaída o refractaria. El diagnóstico se realiza en base a los siguientes criterios.

  • JMML categoría 1 (todos los siguientes):

    • esplenomegalia
    • > 1000 (1x10^9 /uL) monocitos circulantes
    • < 20% Explosiones en la médula ósea o sangre periférica
    • Ausencia del gen de fusión t(9;22) o BCR/ABL
  • Los criterios de diagnóstico deben incluir todas las características de la categoría 1 y (i) una de las características de la categoría 2 o (ii) dos características de la categoría 3 para realizar el diagnóstico.

  • JMML categoría 2 (al menos uno de los siguientes si al menos dos criterios de categoría 3 no están presentes):

    • Mutación somática en RAS o PTPN11
    • Diagnóstico clínico de NF1 o mutación del gen NF1.
    • Mutación homocigótica en CBL
    • Monosomía 7

  • JMML categoría 3 (al menos dos de los siguientes si no se cumple ningún criterio de categoría 2):

    • Precursores mieloides circulantes
    • Recuento de glóbulos blancos, >10 000 (10x10^9 / uL)
    • Aumento de hemoglobina F para la edad.
    • Anomalía citogenética clonal
    • Hipersensibilidad al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
• Los pacientes con JMML recidivante deben haber recibido al menos un ciclo de terapia intensiva de primera línea o al menos 2 ciclos de un agente desmetilante del ácido desoxirribonucleico (ADN) con persistencia de la enfermedad, definida por los síntomas clínicos o la presencia de una anomalía clonal. La terapia de primera línea se define como un ciclo de quimioterapia intravenosa que incluye cualquiera de los siguientes agentes: fludarabina, citarabina o cualquier antraciclina, pero excluye específicamente la 6-mercaptopurina oral. La terapia de primera línea también incluirá cualquier régimen de acondicionamiento como parte de un trasplante de células madre. Los pacientes que se transforman a AML en cualquier momento con más del 20% de blastos son elegibles para este ensayo según los criterios específicos de AML.
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no exista una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2. Utilice Karnofsky (≥ 50) para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes ≤ 16 años (≥ 50)
• Los pacientes deben haberse recuperado completamente (grado <2) de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia anticancerígena anterior dirigida antes de la inscripción. Si después del plazo requerido, se cumplen los criterios numéricos de elegibilidad, p. criterios del hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

• Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos que se sabe que son mielosupresores: consulte la página de inicio de DVL en el sitio de miembros del COG para conocer las clasificaciones de agentes comerciales y en investigación (https://cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressedAnti-CancerAgents.pdf ). Para los agentes que no figuran en la lista, la duración de este intervalo debe discutirse con el director del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.

  • Deben haber transcurrido ≥ 14 días después de completar otra terapia citotóxica, con excepción de hidroxiurea, para pacientes que no reciben la terapia de mantenimiento estándar. Además, los pacientes deben haberse recuperado completamente de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anterior.
  • Nota: La citorreducción con hidroxiurea debe suspenderse ≥ 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo.

• Agentes anticancerígenos que no se sabe que sean mielosupresores (p. ej. no asociado con recuentos reducidos de plaquetas o neutrófilos absolutos (RAN):

  • ≥ 7 días después de la última dosis del agente. Consulte la página de inicio de DVL en el sitio de miembros del COG para conocer las clasificaciones de agentes comerciales y de investigación. Para los agentes que no figuran en la lista, la duración de este intervalo debe discutirse con el director del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.
• Anticuerpos: deben haber transcurrido ≥ 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a grado ≤ 1
• Factores de crecimiento hematopoyéticos: ≥ 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej. pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
• Interleucinas, interferones y citocinas (distintos de los factores de crecimiento hematopoyéticos): ≥ 21 días después de finalizar el tratamiento con interleucinas, interferones o citocinas (distintos de los factores de crecimiento hematopoyéticos)

• Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

  • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: ≥ 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
  • Los pacientes deben haber dejado de tomar inhibidores de la calcineurina durante al menos 28 días antes de la fecha de inscripción. Los pacientes pueden recibir dosis fisiológicas de esteroides (equivalentes a ≤ 10 mg de prednisona al día para pacientes ≥ 18 años o ≤ 10 mg/m2/día para pacientes < 18 años)
  • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: ≥ 30 días
• Terapia celular: ≥ 30 días después de completar cualquier tipo de terapia celular (p. ej., células T modificadas, células NK, células dendríticas, etc.)
• Radiación de haz externo (XRT)/irradiación de haz externo que incluye protones: ≥ 14 días después de XRT local; ≥ 150 días después de una TBI, XRT craneoespinal o si se irradia a ≥ 50% de la pelvis; ≥ 42 días si se aplica otra radiación sustancial a la médula ósea (BM)
• Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, 131I MIBG): ≥ 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada por vía sistémica
• Los pacientes no deben haber recibido exposición previa a imetelstat.

• Para pacientes con leucemia:

  • Recuento de plaquetas ≥ 25.000/uL (puede recibir transfusiones de plaquetas). No se debe saber que estos pacientes sean refractarios a la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas.
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dL al inicio (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)

• Una creatinina basada en la edad/sexo o - un aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 o una tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. La TFG debe realizarse mediante medición directa con un método de muestreo de sangre nuclear o un método de eliminación directa de moléculas pequeñas (iotalamato u otra molécula según el estándar institucional).

  • Nota: La TFG estimada (TFGe) a partir de la creatinina sérica, la cistatina C u otras estimaciones no son aceptables para determinar la elegibilidad.

• Pacientes con leucemias:

  • Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
  • Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) ≤ 225 U/L, a menos que se atribuya a afectación de leucemia. A los efectos de este estudio, el LSN para SGPT es 45 U/L.
  • Albúmina ≥ 2 g/dL
• Fracción de acortamiento ≥ 27% por ecocardiograma, o
• Fracción de eyección ≥ 50 % según estudio controlado con radionúclidos

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios en animales/humanos, o porque aún no hay información disponible sobre toxicidades fetales o teratogénicas en humanos. Se deben realizar pruebas de embarazo en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres en edad fértil no pueden participar a menos que hayan aceptado utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces, incluido un método anticonceptivo o de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) durante la duración del estudio. La abstinencia es un método anticonceptivo aceptable. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz además de un método de barrera durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis de imetelstat o más si así lo requieren las pautas institucionales para la quimioterapia convencional (fludarabina/citarabina). Los pacientes varones que pueden engendrar un hijo deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de imetelstat o más si así lo requieren las pautas institucionales para la quimioterapia convencional (fludarabina/citarabina). Imetelstat no debe administrarse a madres lactantes.
• Corticosteroides: los pacientes que reciben corticosteroides que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Si se usa para modificar los eventos adversos inmunológicos relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido ≥ 14 días desde la última dosis de corticosteroide.
• Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles.
• Agentes anticancerígenos: los pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles, excepto los pacientes que reciben hidroxiurea, que puede continuarse hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo.
• Agentes anti-GVHD después del trasplante: los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Específico para pacientes con SMD: SMD de bajo grado/citopenia refractaria de la infancia (RCC): SMD con menos del 2 % de blastos en sangre periférica (PB) o menos del 5 % de blastos en la médula ósea (BM) por morfología.
• Trastorno convulsivo no controlado que no se estabiliza con anticonvulsivos.
• El paciente se ha sometido a una cirugía que requiere anestesia general dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción (se permite la colocación/extracción/revisión de la vía o la recolección de tejido)
• Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a los excipientes de la preparación.
• Los pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) con anomalía genética PML-RARA según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o t(15;17) no son elegibles.
• Los pacientes que se sabe que tienen un síndrome de insuficiencia congénita de la médula ósea en el que se puede esperar un mayor riesgo de toxicidad a juicio del investigador, por ejemplo, disqueratosis congénita, no son elegibles.
• Los pacientes con SNC aislado o refractario o recaída testicular aislada o refractaria no son elegibles
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
• No son elegibles los pacientes que hayan recibido un trasplante previo de órgano sólido.
• Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.