En studie for å finne den høyeste dosen av Imetelstat i kombinasjon med Fludarabin og Cytarabin for pasienter med AML, MDS eller JMML som har kommet tilbake eller som ikke reagerer på terapi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være ≥ 1 år og ≤ 18 år på tidspunktet for studieregistrering

• Pasienter, med eller uten downs syndrom (DS), og med de novo akutt myeloid leukemi, terapirelatert AML, MDS eller JMML og møter ett av følgende:

  • Andre eller større tilbakefall eller refraktær AML, inkludert isolert ekstramedullær sykdom (EMD), men unntatt isolert sentralnervesystem (CNS) eller isolert testikkeltilbakefall
  • Første eller større tilbakefall av MDS
  • Første eller større tilbakefall av JMML

• AML: Benmargstilbakefall:(pasienter må oppfylle ett av følgende kriterier for å bli definert som å ha residiverende sykdom)

  • En enkelt benmargsprøve som viser ≥ 5 % leukemiske eksplosjoner ved flowcytometri, fluorescens in situ hybridisering (FISH) testing utført ved et Childrens Oncology Group (COG)-godkjent laboratorium, eller annen molekylær metode

  • En enkelt benmarg med minst to tester som viser ≥ 1 % leukemiske blaster; eksempler på tester inkluderer:

    • Flowcytometri som viser ≥ 1 % leukemiske eksplosjoner ved multidimensjonal flowcytometri (MDF)
    • Karyotypisk abnormitet (utført på et COG-godkjent laboratorium) med minst én metafase som ligner eller er identisk med diagnosen
    • Fluorescens in situ hybridisering (FISH) abnormitet (utført ved et COG-godkjent laboratorium) identisk med en som var tilstede ved diagnose
    • Polymerasekjedereaksjon (PCR) eller neste generasjons sekvensering (NGS)-basert demonstrasjon av leukemogene lesjoner identisk med diagnosen og ≥ 1 %
  • I tilfeller hvor et benmargsaspirat ikke kan oppnås på grunn av omfattende fibrose, kan blastantall fås fra berøringsavtrykk eller estimert fra en adekvat benmargskjernebiopsi. En fullstendig blodtelling som dokumenterer tilstedeværelsen av minst 1000/uL (dvs. et antall hvite blodlegemer [WBC] ≥ 10 000/uL med ≥ 10 % blaster eller et WBC-tall på ≥ 5 000/uL med ≥ 20 % leukemiske blaster) celler (blaster) kan også brukes hvis en benmargsaspirasjon eller biopsi ikke kan utføres
• Ekstramedullært tilbakefall: Biopsipåvist ekstramedullær sykdom etter dokumentert fullstendig remisjon

• Refraktær sykdom: AML: Etter en re-induksjonssyklus etter et andre tilbakefall, eller refraktær til to reinduksjonsforsøk etter første tilbakefall med tilstedeværelse av ≥ 1 % leukemiske blaster ved flowcytometri utført ved et COG-godkjent laboratorium, ELLER det er vedvarende ekstramedullær sykdom

  • I tilfeller hvor et benmargsaspirat ikke kan oppnås på grunn av omfattende fibrose, kan blastantall fås fra berøringsavtrykk eller estimert fra en adekvat benmargskjernebiopsi. En fullstendig blodtelling som dokumenterer tilstedeværelsen av minst 1000/uL (dvs. et WBC-tall ≥ 10.000/uL med ≥ 10 % blaster eller et WBC-tall på ≥ 5.000/uL med ≥ 20 % blaster) kan sirkulerende leukemiske celler brukes også hvis benmargsaspirasjon eller biopsi ikke kan utføres
• Sentralnervesystemsykdom: Pasienter med residiverende eller refraktær sykdom med sentralnervesystem (CNS) 1 og CNS 2 status er kvalifisert

• MDS: Benmargstilbakefall:(pasienter må oppfylle ett av følgende kriterier for å bli definert som å ha residiverende sykdom)

  • En enkelt benmargsprøve som viser ≥ 5 % leukemiske eksplosjoner ved flowcytometri, FISH-testing utført ved et COG-godkjent laboratorium eller annen molekylær metode

  • En enkelt benmarg med minst to tester som viser ≥1 % leukemieksploser; eksempler på tester inkluderer:

    • Flowcytometri som viser ≥ 1 % leukemiske eksplosjoner ved multidimensjonal flowcytometri (MDF)
    • Karyotypisk abnormitet (utført på et COG-godkjent laboratorium) med minst én metafase som ligner eller er identisk med diagnosen
    • FISH-avvik (utført på et COG-godkjent laboratorium) identisk med en som var tilstede ved diagnose
    • Polymerasekjedereaksjon (PCR) eller neste generasjons sekvensering (NGS)-basert demonstrasjon av MDS-assosiert lesjon identisk med diagnosen og ≥ 1 %
  • I tilfeller der et benmargsaspirat ikke kan oppnås på grunn av omfattende fibrose, kan blastantall oppnås fra berøringsavtrykk eller estimeres fra en adekvat benmargskjernebiopsi

• JMML: Diagnose: Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML) ved opprinnelig diagnose og for tiden ha residiverende eller refraktær sykdom. Diagnosen stilles ut fra følgende kriterier

  • JMML kategori 1 (alle følgende):

    • Splenomegali
    • > 1000 (1x10^9 /uL) sirkulerende monocytter
    • < 20 % Blaster i benmargen eller perifert blod
    • Fravær av t(9;22)- eller BCR/ABL-fusjonsgenet
  • Diagnosekriteriene må inkludere alle funksjoner i kategori 1 og enten (i) en av funksjonene i kategori 2 eller (ii) to funksjoner fra kategori 3 for å stille diagnosen

  • JMML kategori 2 (minst ett av følgende hvis minst to kategori 3 kriterier ikke er til stede):

    • Somatisk mutasjon i RAS eller PTPN11
    • Klinisk diagnose av NF1- eller NF1-genmutasjon
    • Homozygot mutasjon i CBL
    • Monosomi 7

  • JMML kategori 3 (minst to av følgende hvis ingen kategori 2-kriterier er oppfylt):

    • Sirkulerende myeloide forløpere
    • Antall hvite blodlegemer, >10 000 (10x10^9 / uL)
    • Økt hemoglobin F for alder
    • Klonal cytogenetisk abnormitet
    • Granulocytt-makrofag-koloni-stimulerende faktor {GM-CSF) overfølsomhet
• Pasienter med residiverende JMML må ha hatt minst én syklus med intensiv frontlinjebehandling eller minst 2 sykluser med et deoksyribonukleinsyre (DNA) demetyleringsmiddel med vedvarende sykdom, definert av kliniske symptomer eller tilstedeværelse av en klonal abnormitet. Frontlinjebehandling er definert som én syklus med intravenøs kjemoterapi som inkluderer av noen av følgende midler: fludarabin, cytarabin eller et hvilket som helst antracyklin, men spesifikt ekskluderer oral 6-merkaptopurin. Frontlinjeterapi vil også inkludere ethvert kondisjoneringsregime som en del av en stamcelletransplantasjon. Pasienter som transformerer til AML når som helst med mer enn 20 % eksplosjoner er kvalifisert for denne studien i henhold til de AML-spesifikke kriteriene
• Pasientens nåværende sykdomstilstand må være en tilstand som det ikke er kjent kurativ terapi eller terapi for som kan forlenge overlevelse med en akseptabel livskvalitet
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus som tilsvarer Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skårer på 0, 1 eller 2. Bruk Karnofsky (≥ 50) for pasienter > 16 år og Lansky for pasienter ≤ 16 år (≥ 50)
• Pasienter må være fullstendig restituert (grad < 2) fra de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling og må oppfylle følgende minimumsvarighet fra tidligere anti-kreftrettet behandling før innrullering. Hvis etter den nødvendige tidsrammen, de numeriske kvalifikasjonskriteriene er oppfylt, f.eks. blodtellingskriterier, anses pasienten å ha kommet seg tilstrekkelig

• Cytotoksisk kjemoterapi eller andre kreftbekjempende midler som er kjent for å være myelosuppressive: Se DVL-hjemmesiden på COG Members-nettstedet for klassifiseringer av kommersielle og undersøkelsesmidler (https://cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents. ). For agenter som ikke er oppført, må varigheten av dette intervallet diskuteres med studieleder og studietildelt forskningskoordinator før påmelding

  • ≥ 14 dager må ha gått etter fullført annen cellegiftbehandling, med unntak av hydroksyurea, for pasienter som ikke får standard vedlikeholdsbehandling. I tillegg må pasienter ha kommet seg fullstendig etter alle akutte toksiske effekter av tidligere behandling
  • Merk: Cytoreduksjon med hydroksyurea må avbrytes ≥ 24 timer før oppstart av protokollbehandling

• Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive (f. ikke assosiert med redusert antall blodplater eller absolutt nøytrofiltall (ANC):

  • ≥ 7 dager etter siste dose med middel. Se DVL-hjemmesiden på COG Members-siden for kommersielle og etterforskningsagenter. For agenter som ikke er oppført, må varigheten av dette intervallet diskuteres med studielederen og den studietildelte forskningskoordinatoren før påmelding
• Antistoffer: ≥ 21 dager må ha gått fra infusjon av siste dose antistoff, og toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad ≤ 1
• Hematopoetiske vekstfaktorer: ≥ 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som forekommer utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår
• Interleukiner, interferoner og cytokiner (annet enn hematopoetiske vekstfaktorer): ≥ 21 dager etter fullføring av interleukiner, interferon eller cytokiner (annet enn hematopoetiske vekstfaktorer)

• Stamcelleinfusjoner (med eller uten total kroppsbestråling [TBI]):

  • Allogen (ikke-autolog) benmargs- eller stamcelletransplantasjon, eller enhver stamcelleinfusjon inkludert donorlymfocyttinfusjon (DLI) eller boostinfusjon: ≥ 84 dager etter infusjon og ingen tegn på graft-versus-host sykdom GVHD
  • Pasienter må være av med kalsineurinhemmere i minst 28 dager før innmeldingsdatoen. Pasienter kan gå på fysiologiske doser av steroider (tilsvarer ≤ 10 mg prednison daglig for pasienter ≥ 18 år eller ≤ 10 mg/m2/dag for pasienter < 18 år)
  • Autolog stamcelleinfusjon inkludert boostinfusjon: ≥ 30 dager
• Cellulær terapi: ≥ 30 dager etter fullføring av enhver type cellulær terapi (f.eks. modifiserte T-celler, NK-celler, dendrittiske celler, etc.)
• Ekstern strålestråling (XRT)/ekstern strålebestråling inkludert protoner: ≥ 14 dager etter lokal XRT; ≥ 150 dager etter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til ≥ 50 % av bekkenet; ≥ 42 dager ved annen betydelig benmargsstråling (BM).
• Radiofarmasøytisk terapi (f.eks. radiomerket antistoff, 131I MIBG): ≥ 42 dager etter systemisk administrert radiofarmasøytisk terapi
• Pasienter må ikke tidligere ha blitt eksponert for imetelstat

• For pasienter med leukemi:

  • Blodplateantall ≥ 25 000/uL (kan motta blodplatetransfusjoner). Disse pasientene må ikke være kjent for å være refraktære overfor transfusjon av røde blodlegemer eller blodplater
  • Hemoglobin >= 8,0 g/dL ved baseline (kan motta røde blodlegemer (RBC) transfusjoner)

• Et kreatinin basert på alder/kjønn eller - en 24-timers urinkreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 eller en glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 70 mL/min/1,73 m^2. GFR må utføres ved å bruke direkte måling med en kjernefysisk blodprøvetakingsmetode eller direkte småmolekylær clearance-metode (iothalamat eller annet molekyl per institusjonell standard)

  • Merk: Estimert GFR (eGFR) fra serumkreatinin, cystatin C eller andre estimater er ikke akseptable for å avgjøre kvalifisering

• Pasienter med leukemi:

  • Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
  • Serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) ≤ 225 U/L, med mindre dette skyldes leukemiinvolvering. For formålet med denne studien er ULN for SGPT 45 U/L.
  • Albumin ≥ 2 g/dL
• Forkortingsfraksjon på ≥ 27 % ved ekkokardiogram, eller
• Ejeksjonsfraksjon på ≥ 50 % ved gated radionuklidstudie

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av risiko for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier, eller fordi det ennå ikke er tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har blitt enige om å bruke to effektive prevensjonsmetoder, inkludert en medisinsk akseptert barriere eller prevensjonsmetode (f.eks. mannlig eller kvinnelig kondom) i løpet av studien. Avholdenhet er en akseptabel prevensjonsmetode. Kvinner i fertil alder må bruke svært effektiv prevensjon i tillegg til en barrieremetode under behandlingen og i minst 1 måned etter siste dose av imetelstat eller lenger dersom det kreves av institusjonens retningslinjer for konvensjonell kjemoterapi (fludarabin/cytarabin). Mannlige pasienter som kan bli far til barn, bør bruke prevensjon under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av imetelstat eller lenger hvis det kreves av institusjonens retningslinjer for konvensjonell kjemoterapi (fludarabin/cytarabin). Imetelstat skal ikke gis til ammende mødre
• Kortikosteroider: Pasienter som får kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroider i minst 7 dager før registrering er ikke kvalifisert. Hvis det brukes til å modifisere immunbivirkninger relatert til tidligere behandling, må det ha gått ≥ 14 dager siden siste dose med kortikosteroid
• Undersøkende medisiner: Pasienter som for øyeblikket får et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert
• Anti-kreftmidler: Pasienter som for øyeblikket får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert bortsett fra pasienter som får hydroksyurea, som kan fortsettes til 24 timer før protokollbehandlingen starter
• Anti-GVHD-midler etter transplantasjon: Pasienter som får ciklosporin, takrolimus eller andre midler for å forhindre graft-versus-host-sykdom etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien
• Spesifikt for MDS-pasienter: Lavgradig MDS/refraktær cytopeni i barndommen (RCC) - MDS med mindre enn 2 % blaster i perifert blod (PB) eller mindre enn 5 % blaster i benmargen (BM) etter morfologi
• Ukontrollert anfallsforstyrrelse som ikke stabiliseres med krampestillende midler
• Pasienten har gjennomgått kirurgi som krever generell anestesi innen 3 uker før innmelding (linjeplassering/fjerning/revisjon eller vevsinnsamling er tillatt)
• Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentet eller hjelpestoffer i preparatet
• Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi (APL) med PML-RARA genetisk abnormitet i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering eller t(15;17) er ikke kvalifisert
• Pasienter som er kjent for å ha et medfødt benmargssviktsyndrom der det kan forventes økt risiko for toksisitet som vurderes av etterforskeren, for eksempel dyseratosis congenita, er ikke kvalifiserte
• Pasienter med isolert eller refraktær CNS eller isolert eller refraktær testikkeltilbakefall er ikke kvalifisert
• Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert
• Pasienter som har mottatt en tidligere solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert
• Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert