Účinky letrozolu a klomifencitrátu na indukci ovulace u syndromu polycystických vaječníků (PCOS)

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je nejčastější endokrinopatií u žen v reprodukčním věku a je jednou z hlavních příčin neplodnosti. Je charakterizována chronickou anovulací a hyperandrogenismem s proměnlivými klinickými projevy, které zahrnují oligomenoreu, neplodnost, hirsutismus a akné (Ehrmann DA 2005).

Bylo popsáno několik metod pro indukci ovulace u pacientek s PCOS – redukce hmotnosti, laparoskopické ovariální vrtání a použití různých činidel pro indukci ovulace, jako je klomifen citrát (CC), inhibitory aromatázy (AI) a gonadotropiny.

Klomifen citrát (CC) je nejrozšířenějším a standardním lékem pro léčbu neplodnosti. Je známo, že klomifen citrát má za následek míru ovulace 60-85 %, ale míru početí pouze kolem 20 % (Bayar et al 2006, Sohrabvand et al 2006). Asi 20-25% žen je odolných vůči CC a neovulují. Nesoulad mezi ovulací a mírou těhotenství souvisí s antiestrogenní aktivitou na endometrium a cervikální hlen je způsoben tím, že CC má dlouhý poločas 5 až 7 dní.

S ohledem na neuspokojivý výsledek léčby CC s mnoha nepříznivými účinky a cenou a možnou komplikací gonadotropinu byl navržen koncept inhibice aromatázy jako nový způsob ovulace, který je snadno použitelný, levnější a účinnější léky.

Letrozol je perorální, silný, reverzibilní a vysoce selektivní inhibitor aromatázy, který zabraňuje přeměně androgenu na estrogen (E). Tyto inhibitory aromatázy mají krátký poločas rozpadu (45 hodin), a proto se rychle vylučují z těla. U letrozolu nebyl pozorován žádný nežádoucí účinek na cílové tkáně E kvůli tomuto krátkému poločasu; navíc nesnižuje ER ve srovnání s CC.

Hlavním impulsem pro vývoj inhibitoru aromatázy jako látek indukujících ovulaci bylo vyhnout se periferním antiestrogenním účinkům CC, zejména častému výskytu tenké endometriální výstelky (Sohrabvand et al 2006).

Odůvodnění provedení studie Protože obě medikace, tj. Ukázalo se, že CC a letrozol jsou účinné při navození ovulace u pacientek s PCOS, tato studie byla provedena za účelem vyhodnocení, který režim (zda CC nebo letrozol) je nejlepší použít jako léčbu první volby u pacientek s PCOS s neplodností pro lokální populace. Nejlepší režim by proto mohl být zahrnut do protokolu léčby neplodných pacientek s PCOS tak, aby se zlepšila kvalita péče o pacienty.

HYPOTÉZA

Letrozol je účinnější než klomifen citrát jako ovulační činidlo u pacientek s PCOS.

Obecný cíl Porovnat účinnost letrozolu a klomifencitrátu jako ovulačního činidla u PCOS.

Specifické cíle

i. K identifikaci procenta ovulace mezi letrozolem a CC ii. Porovnat tloušťku endometria mezi letrozolem a CC iii. K určení výsledku těhotenství mezi letrozolem a CC iv. Studovat související faktory, které mohou ovlivnit účinnost léčby, např. věk, tělesná hmotnost, kouření, délka manželství, délka trvání neplodnosti a typy neplodnosti primární nebo sekundární)

Metodologie

1.0 Návrh studie

Prospektivní, multicentrická, randomizovaná kontrolní studie.

2.0 Populace a vzorek

Referenční populace

Referenční populací bude pacientka s diagnostikovaným syndromem polycystických ovarií na klinice pro neplodnost HSB, Kedah a na klinice pro neplodnost HUSM, Kelantan a klinice pro léčbu neplodnosti, nemocnice Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang.

3.0 Kritéria výběru 3.1 Kritéria pro zařazení i. Věk > 18 let, ale < 40 let ii. Bylo diagnostikováno PCOS iii. Pacient není negramotný. iv. Normální manželova analýza semenné tekutiny (SFA) - (počet > 20 milionů/ml, pohyblivost > 40 % a normální morfologie > 30 %) 3.2 Kritéria vyloučení: i. Máte zdravotní problémy, např. onemocnění ledvin, onemocnění štítné žlázy, hyperprolaktinemie, onemocnění jater.

ii. Jiné příčiny anovulační neplodnosti

4.0 Vzorkování a velikost vzorku

4.1 Velikost vzorku

Vzorový výpočet velikosti:

1. Procento ovulace

   Od Hananel Holzer 2006

   Podíl rychlosti ovulace při použití klomifencitrátu (Po) = 0,60 Podíl rychlosti ovulace při použití letrozolu (P1) = 0,84

   P = P1 + Po = 0,83 + 0,64 = 0,72 zα = 1,96 zβ = 0,84 pro 80% výkon 2 2 Hladina významnosti (α) = 5 % (0,05) Síla studie ( 1 - β )= 80 % β =20 % ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = ( 1,96√2(0,72)(1-0,72 ) + 0,84√0,83 (1–0,84) + 0,60 (1-0,60))2 (0,75 - 0,50 )2 n = 54 Proto velikost vzorku = 108 + 20 % výpadek = 130 Pomocí softwaru PS - velikost vzorku: 130

2. Endomteriální tloušťka mezi letrozolem a CC Od Mosammat Rhasid et al 2008 Letrozol 2,5 mg, průměr ± SD poměr -10,37 ± 1,2 CC 100 mg, průměr ± SD poměr - 9,03 ± 0,89

   • - 0,5 n = 2 a2 (za + zp)2
   • 2 = 2 (1,2)2 ( 1,96 + 0,84) 2 (0,5)2 = 49 na skupinu Proto velikost vzorku = 98 + 20 % vyřazení Celkem n = 117 Při použití softwaru n = 51 na skupinu, celkem n = 122

3. Míra otěhotnění mezi letrozolem a CC Od Mosammat Rashida Begum 2008 Letrozol 2,5 mg - míra těhotenství - 40,6 % CC 100 mg - míra těhotenství - 18,7 % ( Po ) = 0,18 (P1) = 0,41 P = P1 + Po = 0,0181 + zα0,41 + zα. = 1,96 zβ = 0,84 pro 80% výkon 2 2 Úroveň významnosti (α) = 5 % (0,05) Síla studie ( 1 - β )= 80 % β =20 % ( 0,2 ) n = (zα√2P(1-P ) + zβ√P1(1-P1)+Po(1-Po))2 (P1-Po)2 n = (1,96√2(0,30)(1-0,30) + 0,84√0,41 (1–0,41) + 0,18 (1-0,18))2 (0,41-0,18 )2 n = 61 Velikost vzorku = 120 + 20 % vyřazení n= 146

   • Maximální velikost vzorku, která byla vypočtena pro tuto studii, je 146. Velikost vzorku, která byla pro studii určena, tedy = 150 pacientů

4.2 Rámec odběru Všichni pacienti s PCOS navštěvující Infertility Clinic Hospital Sultanah Bahiyah (HSB), Kedah, Infertility Clinic Hospital Universiti Sains Malaysia (HUSM), Kelantan a Infertility Clinic Hospital Tengku Ampuan Afzan (HTAA), Kuantan, Pahang, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou být přijat do studie.

5.0 Metody sběru dat

Studie bude provedena po schválení etickou komisí Hospital Sultanah Bahiyah, Kedah, USM a HTAA, Pahang.

Všem pacientkám s PCOS ve věku nad 18 let na Gynekologické klinice HUSM byl poskytnut formulář s informacemi o provedené studii. Když účastníci souhlasí se zapojením do této studie, bude jim předán formulář souhlasu. Účastníci jsou povinni vyplnit sociálně demografické údaje, které zahrnují věk, adresu, povolání, měsíční rodinný příjem, stav vzdělání a trvání manželství, číslo parity a rok narození posledního dítěte. Měření, jako je obvod pasu, váha, výška a odečet krevního tlaku budou zaznamenány. Poté budou pacienti randomizováni do dvou skupin

Randomizace PCOS ženy, které jsou způsobilé a splňují kritéria studie, budou nábor. Poté, co daly informovaný souhlas, budou zařazeny do jedné ze skupin zapečetěných neprůhledných obálek označených jako C a L. Ženám ve skupině C bude přidělen CC 100 mg a ženám ve skupině L bude přidělen letrozol 2,5 mg. Randomizace bude provedena počítačově generovanou randomizací pomocí http://www.randomization.com podle náhodné posloupnosti.

Skupina 1 - skupina letrozolu

• Pacientkám bude podáván letrozol 2,5 mg od D5-D9 menstruace.
• Po spontánní menstruaci/indukci MPA 10 mg denně po dobu 1 týdne se provede základní TVS v D2.
• Transvaginální sken byl proveden za účelem zdokumentování důkazu ovulace pouze u pacientky s menstruací (D8-10 a dále).
• Pokud je přítomen dominantní folikul (DF) (DF> 12 mm), opakujte TVS každé 2 dny,

• ovulace je diagnostikována, když je zralá DF asi 18 až 22 mm a poté je ruptura prokázána asi o 3 až 4 dny později

  o Pokud dominantní folikul (DF) chybí (DF<12mm), opakujte TVS každé 3-4 dny později.

• Změřte tloušťku endometria (ET) pro každé sledování.
• Pokud chybí dominantní folikul (DF<12 mm do 20. dne), zvažte selhání nebo anovulaci.

Skupina 2 Klomifen citrátová skupina

• Pacientkám bude podáván CC 100 mg od D5-D9 menstruace.
• Po spontánní menstruaci / indukci MPA 10 mg denně po dobu 1 týdne se provede základní TVS v D2.
• Transvaginální sken byl proveden pro zdokumentování důkazu ovulace pouze v případě, že pacientka měla menstruaci (D8-10 a dále).
• Pokud je přítomen dominantní folikul (DF) (DF> 12 mm), opakujte TVS každé 2 dny,
• ovulace je diagnostikována, když je zralá DF asi 18 až 22 mm a poté je ruptura prokázána asi o 3 až 4 dny později
• Pokud dominantní folikul (DF) chybí (DF<12mm), opakujte TVS každé 3-4 dny později.
• Změřte tloušťku endometria (ET) pro každé sledování.
• Pokud chybí dominantní folikul (DF<12 mm do 20. dne), zvažte selhání nebo anovulaci.

Ve všech skupinách byl proveden těhotenský test z moči 3 týdny po zdokumentované ovulaci a pacientka zůstala amenoreická. Při pozitivním těhotenském testu budou všechny studované léky vysazeny. Těhotné pacientky pak budou sledovány, dokud ultrazvuk neprokáže životaschopnost těhotenství. Kopie porodnických záznamů pacientek, včetně záznamů o porodu, byly přezkoumány vyšetřovateli, aby získali výsledky porodnictví, např.: potrat, mimoděložní těhotenství, molární těhotenství, předčasný porod atd.).

Výzkumný nástroj

• Obecný dotazník
• Váha na vážícím stroji Seca
• Měřicí páska
• Ultrazvukový stroj
• BP set Vyšetření Těhotenský test z moči Hormonální a biochemické profily