Studie durvalumabu s nebo bez tremelimumabu u rakoviny endometria

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít recidivující nebo přetrvávající karcinom endometria (včetně: endometrioidního adenokarcinomu, serózního adenokarcinomu, nediferencovaného karcinomu, dediferencovaného karcinomu, jasnobuněčného adenokarcinomu, smíšeného epiteliálního karcinomu, adenokarcinomu jinak nespecifikovaného (N.O.S.), mucinózního mucinózního adenokarcinomu z buněk karcinomu ) nebo karcinosarkom endometria). Je nutná histologická dokumentace diagnózy karcinomu. Pacienti s vysokou MSI budou identifikováni na základě imunohistochemie nebo MSI testování archivních vzorků nádorů patologickým oddělením nebo prostřednictvím známých mutací nalezených v genech pro opravu mismatch pomocí testu Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT) prostřednictvím MSKCC IRB# 12-245 .
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění je definováno RECIST (verze 1.1). Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán). Každá léze musí být ≥ 10 mm při měření pomocí CT, MRI nebo měření posuvným měřítkem při klinickém vyšetření; nebo ≥ 20 mm při měření rentgenem hrudníku. Lymfatické uzliny musí být ≥ 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI.
• Pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby se mohla použít k posouzení odpovědi na tento protokol, jak je definováno v RECIST verze 1.1. Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud není zdokumentována progrese nebo není provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radiační terapie.
• Věk ≥ 18 let a očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Vymizení (mimolaboratorních) nežádoucích účinků nedávné operace, radioterapie nebo chemoterapie na stupeň ≤1 před první léčbou ve studii (s výjimkou alopecie nebo neuropatie).
• Pacientky musely podstoupit jeden předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny pro léčbu karcinomu endometria nebo karcinosarkomu. Počáteční léčba může zahrnovat chemoterapii, chemoterapii a radiační terapii a/nebo konsolidační/udržovací terapii. Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor BUDE počítána jako systémová chemoterapie.
• Pacienti mohou dostávat, ale nemusí dostávat tři další cytotoxické režimy pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění. Hormonální terapie se nezapočítávají do limitu předchozího režimu.

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před prvním ošetřením:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (> 1500 na mm^3)
  • Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 na mm^3)
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). (Pokud se nejedná o Gilbertův syndrom, pro který je bilirubin ≤ 3 x ústavní horní hranice normálu (ULN) bez souběžného klinicky významného onemocnění jater)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu, pokud (ULN), pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 55 let a bez menstruace ≥ 1 rok bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Pacienti musí být zařazeni nebo souhlasit se souhlasem s doprovodnou studií genomického profilování MSKCC IRB# 12-245. Výsledky musí být k dispozici před zahájením léčby podle protokolu.
• Pacienti musí podepsat schválený informovaný souhlas a povolení povolující poskytnutí osobních údajů.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie); Předchozí zápis do současného studia.
• Účast v další klinické studii s obdržením hodnoceného přípravku během posledních 4 týdnů
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu nebo jakékoli anti-CTLA4, včetně tremelimumabu.

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (např. rakovina děložního čípku in situ)
  • Adekvátně léčená rakovina prsu 1. stupně.
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky) < 21 dní před první dávkou studovaného léku. Podávání poslední dávky hormonální terapie během < 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Jakákoli předchozí radiační terapie musí být přerušena nejméně čtyři týdny před registrací.
• Od doby, kdy pacient podstoupil jakýkoli větší chirurgický výkon (např. velký: laparotomie, laparoskopie), musí uplynout alespoň 4 týdny. U menších výkonů (např. umístění katétru pro centrální žilní přístup) nedochází k žádnému zpoždění.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG)
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu nebo durvalumabu a tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu, popř. ekvivalentní kortikosteroid. Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. dexamethason na nevolnost nebo steroidy jako kontrastní premedikaci CT vyšetření).
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Anamnéza a/nebo potvrzená pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Hypersenzitivita na durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Anamnéza přecitlivělosti na tremelimumab
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující současnou léčbu, včetně, ale bez omezení, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů.
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované léčby durvalumabem + tremelimumabem nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, co je delší časový úsek
• Anamnéza obstrukce tenkého nebo tlustého střeva do 3 měsíců od registrace, včetně subjektů s paliativními žaludečními drenážními katétry. Subjekty s paliativní odkloněnou ileostomií nebo kolostomií jsou povoleny, pokud jsou bez příznaků déle než 3 měsíce.
• Pokračující perforace střeva nebo přítomnost střevní píštěle nebo abscesu do 3 měsíců od registrace.
• Subjekty s refrakterním ascitem, definovaným jako ascites, vyžadující drenážní katetr nebo terapeutickou paracentézu častěji než každé 4 týdny.