Uno studio su Durvalumab con o senza Tremelimumab nel cancro dell'endometrio

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere carcinoma endometriale ricorrente o persistente (inclusi: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma indifferenziato, carcinoma dedifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, carcinoma epiteliale misto, adenocarcinoma non altrimenti specificato (N.A.S.), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma a cellule squamose e carcinoma a cellule transizionali ) o carcinosarcoma endometriale). È richiesta la documentazione istologica della diagnosi di carcinoma. I pazienti con MSI elevato saranno identificati sulla base di immunoistochimica o test MSI di campioni tumorali archiviati dal dipartimento di patologia o tramite mutazioni note trovate nei geni di riparazione del mismatch tramite il test Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT) tramite MSKCC IRB # 12-245 .
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile. La malattia misurabile è definita da RECIST (versione 1.1). La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare). Ciascuna lesione deve essere ≥ 10 mm se misurata mediante TC, RM o calibro mediante esame clinico; o ≥ 20 mm se misurato mediante radiografia del torace. I linfonodi devono essere ≥ 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM.
• I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST versione 1.1. I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia.
• Età ≥ 18 anni e aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Risoluzione degli effetti avversi (non di laboratorio) di recenti interventi chirurgici, radioterapia o chemioterapia al Grado ≤1 prima del primo trattamento in studio (ad eccezione di alopecia o neuropatia).
• Le pazienti devono aver avuto un precedente regime chemioterapico a base di platino per la gestione del carcinoma dell'endometrio o del carcinosarcoma. Il trattamento iniziale può includere chemioterapia, chemioterapia e radioterapia e/o terapia di consolidamento/mantenimento. La chemioterapia somministrata insieme alla radiazione primaria come radiosensibilizzante SARÀ contata come regime chemioterapico sistemico.
• I pazienti possono ricevere, ma non sono tenuti a ricevere, tre regimi citotossici aggiuntivi per la gestione della malattia ricorrente o persistente. Le terapie ormonali non verranno conteggiate ai fini del limite del regime precedente.

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
  • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3)
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). (a meno che non si tratti di sindrome di Gilbert, per la quale bilirubina ≤ 3 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) senza concomitante malattia epatica clinicamente significativa)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x limite superiore istituzionale della norma a meno che (ULN) a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, post-menopausa per anamnesi: ≥55 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O storia di isterectomia, O storia di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• I pazienti devono essere stati arruolati o accettare di acconsentire allo studio di profilazione genomica complementare MSKCC IRB# 12-245. I risultati devono essere disponibili prima di iniziare il trattamento secondo il protocollo.
• I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni personali.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso la sede dello studio); Precedente iscrizione al presente studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico con ricezione di un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD-1 o PD-L1, incluso durvalumab o qualsiasi anti-CTLA4, incluso tremelimumab.

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (p. es., cancro cervicale in situ)
  • Carcinoma mammario in stadio 1 adeguatamente trattato.
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) < 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Ricezione dell'ultima dose di terapia ormonale entro <7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Qualsiasi precedente radioterapia deve essere interrotta almeno quattro settimane prima della registrazione.
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane da quando il paziente è stato sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico maggiore (ad esempio, maggiore: laparotomia, laparoscopia) Non vi è alcun ritardo nel trattamento per le procedure minori (ad esempio, posizionamento del catetere per accesso venoso centrale).
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG)
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab o durvalumab e tremelimumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone, o un corticosteroide equivalente. Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. Desametasone per la nausea o steroidi come premedicazione con mezzo di contrasto della TC).
• Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di Grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > Grado 1
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia di immunodeficienza primaria
• Anamnesi e/o polmonite confermata o malattia polmonare interstiziale
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o a qualsiasi eccipiente
• Storia di ipersensibilità al tremelimumab
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Metastasi cerebrali sintomatiche o non controllate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi.
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
• Pazienti in gravidanza o allattamento o pazienti con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, a seconda di quale sia il più lungo periodo di tempo
• Storia di ostruzione dell'intestino tenue o crasso entro 3 mesi dalla registrazione, compresi i soggetti con cateteri di drenaggio gastrico palliativo. I soggetti con ileostomia o colostomia deviante palliativa sono ammessi se sono asintomatici da più di 3 mesi.
• Perforazione intestinale in corso o presenza di fistola intestinale o ascesso entro 3 mesi dalla registrazione.
• Soggetti con ascite refrattaria, definita come ascite che necessita di catetere di drenaggio o paracentesi terapeutica più spesso di ogni 4 settimane.