Eine Studie zu Durvalumab mit oder ohne Tremelimumab bei Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen rezidivierendes oder persistierendes Endometriumkarzinom haben (einschließlich: Endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, dedifferenziertes Karzinom, klarzelliges Adenokarzinom, gemischtes Epithelkarzinom, Adenokarzinom nicht anders angegeben (N.O.S.), muzinöses Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom und Übergangszellkarzinom ) oder Endometriumkarzinomsarkom). Eine histologische Dokumentation der Diagnose eines Karzinoms ist erforderlich. MSI-hohe Patienten werden basierend auf Immunhistochemie oder MSI-Tests von archivierten Tumorproben durch die Abteilung für Pathologie oder über bekannte Mutationen, die in Mismatch-Reparaturgenen gefunden wurden, über den Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT)-Assay durch MSKCC IRB# 12-245 identifiziert .
• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben. Messbare Krankheit wird durch RECIST (Version 1.1) definiert. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss ≥ 10 mm groß sein, gemessen durch CT, MRT oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung; oder ≥ 20 mm gemessen durch Thoraxröntgen. Lymphknoten müssen ≥ 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden.
• Die Patienten müssen mindestens eine „Zielläsion“ haben, die zur Beurteilung des Ansprechens auf dieses Protokoll gemäß RECIST-Version 1.1 verwendet werden kann. Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als "Nicht-Ziel"-Läsionen bezeichnet, es sei denn, es wird eine Progression dokumentiert oder eine Biopsie durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen.
• Alter ≥ 18 Jahre und Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Abklingen der (nicht laborbedingten) Nebenwirkungen einer kürzlich durchgeführten Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie auf Grad ≤ 1 vor der ersten Studienbehandlung (mit Ausnahme von Alopezie oder Neuropathie).
• Die Patientinnen müssen zuvor eine platinbasierte chemotherapeutische Behandlung zur Behandlung eines Endometriumkarzinoms oder Karzinosarkoms erhalten haben. Die Erstbehandlung kann Chemotherapie, Chemotherapie und Strahlentherapie und/oder Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie umfassen. Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Strahlensensibilisator verabreicht wird, WIRD als systemische Chemotherapie gezählt.
• Die Patienten dürfen drei zusätzliche zytotoxische Therapien zur Behandlung wiederkehrender oder persistierender Erkrankungen erhalten, müssen dies aber nicht. Hormontherapien werden nicht auf die Grenze des vorherigen Regimes angerechnet.

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Behandlung erhalten wurden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 pro mm^3)
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l (>100.000 pro mm^3)
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). (Außer Gilbert-Syndrom, bei dem Bilirubin ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ohne gleichzeitige klinisch signifikante Lebererkrankung)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, außer (ULN), es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: ≥ 55 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Die Patienten müssen in die begleitende Genomprofilierungsstudie MSKCC IRB# 12-245 aufgenommen worden sein oder deren Zustimmung zustimmen. Die Ergebnisse müssen vor Beginn der protokollgemäßen Behandlung vorliegen.
• Die Patienten müssen eine genehmigte Einverständniserklärung und eine Genehmigung zur Freigabe personenbezogener Daten unterzeichnet haben.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum); Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Erhalt eines Prüfpräparats in den letzten 4 Wochen
• Jede frühere Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich Durvalumab oder einem beliebigen Anti-CTLA4, einschließlich Tremelimumab.

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ)
  • Angemessen behandelter Brustkrebs im Stadium 1.
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) < 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Erhalt der letzten Dosis der Hormontherapie innerhalb von < 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Eine vorangegangene Strahlentherapie muss mindestens vier Wochen vor der Registrierung abgebrochen werden.
• Mindestens 4 Wochen müssen vergangen sein, seit sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat (z. B. größere: Laparotomie, Laparoskopie). Bei kleineren Eingriffen (z. B. Platzierung eines zentralvenösen Zugangskatheters) gibt es keine Behandlungsverzögerung.
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs)
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Durvalumab und Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder an gleichwertiges Kortikosteroid. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. Dexamethason gegen Übelkeit oder Steroide als Prämedikation mit CT-Kontrast) erhalten haben, können aufgenommen werden.
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Anamnese und/oder bestätigte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen Hilfsstoff
• Geschichte der Überempfindlichkeit gegen Tremelimumab
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide.
• Personen mit unkontrollierten Anfällen.
• Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist Zeitraum
• Vorgeschichte von Dünn- oder Dickdarmverschluss innerhalb von 3 Monaten nach Registrierung, einschließlich Patienten mit palliativen Magendrainagekathetern. Patienten mit palliativer umleitender Ileostomie oder Kolostomie sind zugelassen, wenn sie seit mehr als 3 Monaten symptomfrei sind.
• Anhaltende Darmperforation oder Vorhandensein einer Darmfistel oder eines Abszesses innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung.
• Patienten mit refraktärem Aszites, definiert als Aszites, der häufiger als alle 4 Wochen einen Drainagekatheter oder eine therapeutische Parazentese benötigt.