LY3022855 s inhibicí BRAF/MEK u pacientů s melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Pro zařazení do fáze I: účastníci musí mít histologicky potvrzený melanom s mutací BRAF V600E nebo BRAF V600K (identifikovaný pomocí sekvenování NextGen pomocí DFCI/BWH OncoPanel nebo jakékoli CLIA certifikované metody), který je metastatický nebo neresekovatelný a pro který je standardní léčebná opatření neexistují nebo již nejsou účinná.
• Pro přihlášení do fáze II: účastníci musí mít histologicky potvrzený melanom s mutací BRAF V600E nebo BRAF V600K (identifikovanou pomocí sekvenování NextGen pomocí DFCI/BWH OncoPanel nebo jakékoli certifikované metody CLIA) a nesměli dříve dostávat inhibitor BRAF nebo MEK terapie.
• Účastníci zapsaní do fáze I části studie musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění (definice viz část 11).
• Účastníci, kteří se zapisují do fáze II části studie, musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako ≥ 10 mm se spirálním CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích u účastníků mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonu ECOG 0 - 1 (viz PŘÍLOHA A).
• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 K/ul
• Krevní destičky ≥ 100 K/ul
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN
• PT-INR ≤ 1,5 × institucionální ULN (pro účastníky antikoagulační terapie ≤ 1,5 × jejich výchozí hodnota)
• aPTT ≤ 1,5 × institucionální ULN (pro účastníky antikoagulační terapie ≤ 1,5 × jejich výchozí hodnota)
• Účastníci musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
• Účastníci musí mít QTc ≤ 470 ms na screeningovém EKG.
• Účinky LY3022855 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že protinádorová léčiva jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání LY3022855.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Účastníci musí mít k dispozici archivní nádorovou tkáň. Účastníci bez archivní tkáně mohou být zapsáni podle uvážení hlavního řešitele.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii, biologickou terapii, velký chirurgický výkon nebo jinou zkoumanou látku během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
• Účastníci, kteří se před vstupem do studie nezotabili na ≤ CTCAE stupeň 1 nebo výchozí hodnotu z toxicity v důsledku předchozí léčby rakoviny (s výjimkou alopecie a periferní neuropatie, která může být ≤ stupeň 2).
• Pro zařazení do části fáze II: účastníci, kteří dříve podstoupili léčbu inhibitory BRAF nebo MEK.
• Účastníci se známými neléčenými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Účastníci s mozkovými metastázami v anamnéze, kteří byli léčeni, již neužívají kortikosteroidy a byli stabilní na zobrazovacích vyšetřeních po dobu ≥ 4 týdnů po posledním datu léčby, jsou povoleni.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako LY3022855, vemurafenib nebo cobimetinib.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože LY3022855 je protirakovinná látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky LY3022855, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena LY3022855. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Účastníci se známou anamnézou HIV nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s LY3022855, vemurafenibem a cobimetinibem s antiretrovirovými látkami. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Účastníci s osobní nebo rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu.
• Účastníci s anamnézou druhé primární malignity. Výjimky zahrnují: pacienty s anamnézou malignit, které byly léčeny kurativním způsobem a nerecidivovaly během 3 let před vstupem do studie; resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.
• Účastníci s poruchou GI funkce nebo GI onemocněním, které může podle názoru ošetřujícího zkoušejícího významně změnit absorpci vemurafenibu a kobimetinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
• Účastníci, kteří nejsou schopni spolknout nebo udržet perorální lék.
• Účastníci, kteří vyžadují současné podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A, protože tyto léky mohou měnit koncentrace vemurafenibu a kobimetinibu.
• Účastníci, kteří vyžadují léčbu léky, které jsou silnými nebo středně silnými induktory CYP3A, protože tyto léky mohou měnit koncentraci kobimetinibu.
• Účastníci s prokázanou patologií sítnice při oftalmologickém vyšetření, která je považována za rizikový faktor neurosenzorického odchlípení sítnice/centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), okluze retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degenerace.