LY3022855 Med BRAF/MEK-hæmning hos patienter med melanom

Inklusionskriterier:

• For tilmelding til fase I-delen: deltagerne skal have et histologisk bekræftet melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutation (identificeret via NextGen-sekventering ved hjælp af DFCI/BWH OncoPanel eller en hvilken som helst CLIA-certificeret metode), som er metastatisk eller ikke-operabelt, og for hvilken standard helbredende foranstaltninger eksisterer ikke eller er ikke længere effektive.
• For tilmelding til fase II-delen: Deltagerne skal have et histologisk bekræftet melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutation (identificeret via NextGen-sekventering ved hjælp af DFCI/BWH OncoPanel eller en CLIA-certificeret metode) og må ikke have modtaget tidligere BRAF- eller MEK-hæmmere terapi.
• Deltagere, der tilmelder sig fase I-delen af ​​forsøget, skal have evaluerbar eller målbar sygdom (se afsnit 11 for definitioner).
• Deltagere, der tilmelder sig fase II-delen af ​​forsøget, skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MRI eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger hos deltagere under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• ECOG ydeevne status 0 - 1 (se APPENDIKS A).
• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 K/uL
• Blodplader ≥ 100 K/uL
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN
• PT-INR ≤ 1,5 × institutionel ULN (for deltagere i antikoaguleringsterapi, ≤ 1,5 × deres basislinjeværdi)
• aPTT ≤ 1,5 × institutionel ULN (for deltagere i antikoagulationsbehandling, ≤ 1,5 × deres basislinjeværdi)
• Deltagerne skal have en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
• Deltagerne skal have en QTc på ≤ 470 msek på screenings-EKG'et.
• Virkningerne af LY3022855 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi anti-cancermidler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens varighed deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af LY3022855-administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltagerne skal have arkivtumorvæv til rådighed. Deltagere uden arkivvæv kan tilmeldes efter den primære efterforskers skøn.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, større operation eller et andet forsøgsmiddel inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen.
• Deltagere, der ikke er kommet sig til ≤ CTCAE grad 1 eller baseline fra toksicitet som følge af tidligere cancerbehandling, før de gik ind i undersøgelsen (med undtagelse af alopeci og perifer neuropati, som kan være ≤ grad 2).
• For tilmelding til fase II-delen: deltagere, der tidligere har modtaget BRAF- eller MEK-hæmmerbehandling.
• Deltagere med kendte ubehandlede hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Deltagere med en historie med hjernemetastaser, som er blevet behandlet, ikke længere tager kortikosteroider og har været stabile på billeddiagnostik i ≥ 4 uger efter sidste behandlingsdato, er tilladt.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som LY3022855, vemurafenib eller cobimetinib.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi LY3022855 er et anti-cancermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med LY3022855, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med LY3022855. Disse potentielle risici kan også gælde for de andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Deltagere med en kendt anamnese med HIV er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med LY3022855, vemurafenib og cobimetinib med antiretrovirale midler. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Deltagere med en personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Deltagere med en historie med en anden primær malignitet. Undtagelser omfatter: patienter med en anamnese med maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 3 år før studiestart; resekerede basal- og pladecellecarcinomer i huden og fuldstændigt resekerede carcinomer in situ af enhver type.
• Deltagere med svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​vemurafenib og cobimetinib signifikant efter den behandlende investigator (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
• Deltagere, der ikke er i stand til at sluge eller beholde oral medicin.
• Deltagere, der kræver samtidig administration af stærke eller moderate CYP3A-hæmmere, da disse lægemidler kan ændre vemurafenib- og cobimetinib-koncentrationerne.
• Deltagere, der kræver behandling med medicin, der er stærke eller moderate CYP3A-inducere, da disse medikamenter kan ændre koncentrationen af ​​cobimetinib.
• Deltagere med tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning/central serøs chorioretinopati (CSCR), retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration.