Avelumab a cetuximab v kombinaci s FOLFOX u pacientů s dříve neléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem – studie fáze II AVETUX-CRC. (AVETUX)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s histologicky potvrzeným, dříve neléčeným RAS a BRAF divokého typu, MSI nebo MSS metastatickým kolorektálním karcinomem (může být přítomen primární nádor)
2. Pacienti s alespoň jednou měřitelnou lézí podle na RECIST v1.1
3. Stav výkonu ECOG ≤ 1
4. Předpokládaná délka života > 3 měsíce
5. Věk ≥ 18 let.
6. Hematologická funkce: ANC ≥ 1,5 x 10^9/l, krevní destičky ≥ 100 x10^9/l, hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l
7. Adekvátní jaterní funkce měřená pomocí sérových transamináz (AST & ALT) ≤ 2,5 x ULN (v případě jaterních metastáz < 5 x ULN) a celkového bilirubinu ≤ 1,5 x ULN. Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 × ULN.
8. Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
9. Negativní těhotenský test v séru při screeningu žen ve fertilním věku. 10. Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy, pokud existuje riziko početí. (Poznámka: Účinky zkušebního léku na vyvíjející se lidský plod nejsou známy, proto ženy ve fertilním věku a muži schopní zplodit dítě musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných antikoncepcí, definovaných jako metody s mírou selhání nižší než 1 % za rok. Vysoce účinná antikoncepce je vyžadována nejméně 28 dní před, v průběhu léčby avelumabem a nejméně 90 dnů po léčbě avelumabem a 6 měsíců po standardní chemoterapii.

11. Nejméně 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie. 12. Písemný informovaný souhlas 13. Schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně návštěv nemocnice/ordinace za účelem léčby a plánovaných následných návštěv a vyšetření

Kritéria vyloučení:

1. Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před zařazením, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávaný 5letý OS > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom v situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem)

2. Všichni jedinci se známými metastázami v mozku, kromě těch, kteří splňují následující kritéria:

   1. Mozkové metastázy, které byly léčeny lokálně a jsou klinicky stabilní alespoň 2 týdny před zařazením
   2. Žádné přetrvávající neurologické příznaky související s mozkovou lokalizací onemocnění (následky, které jsou důsledkem léčby mozkových metastáz, jsou přijatelné)
   3. Subjekty musí být buď bez steroidů, nebo na stabilní či klesající dávce <10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu)
3. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk

4. Významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:

   1. Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
   2. Pozitivní test na povrchový antigen HBV a/nebo konfirmační HCV RNA (pokud jsou protilátky proti HCV pozitivní)
5. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky (vhodní jsou jedinci s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreózou nevyžadující imunosupresivní léčbu)

6. Souběžná léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy, kromě léčby mozkových metastáz, jak je uvedeno v kritériu 2 nebo:

   1. Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentu 10 mg prednisonu denně
   2. Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné
7. Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI-CTCAE v 4,03), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více příznaků částečně kontrolovaného astmatu)
8. Těhotenství nebo kojení
9. Známé zneužívání alkoholu nebo drog 10. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.

11. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.

12. Všechna další významná onemocnění (například zánětlivé onemocnění střev, nekontrolované astma, kolitida a pneumonitida), které by podle názoru zkoušejícího mohly zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě 13. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu 14. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín 15. Jakákoli schválená protinádorová léčba, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby 16. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před léčbou nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie