Avelumab en Cetuximab in combinatie met FOLFOX bij patiënten met niet eerder behandelde gemetastaseerde colorectale kanker - de fase II AVETUX-CRC-studie. (AVETUX)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch bevestigde, niet eerder behandelde RAS en BRAF wildtype, MSI of MSS gemetastaseerde colorectale kanker (primaire tumor kan aanwezig zijn)
2. Patiënten met ten minste één meetbare laesie vlgs. naar RECIST v1.1
3. ECOG Prestatiestatus ≤ 1
4. Levensverwachting > 3 maanden
5. Leeftijd ≥ 18 jaar.
6. Hematologische functie als volgt: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, bloedplaatjes ≥ 100 x10^9/L, hemoglobine ≥ 9 g/dL of 5,59 mmol/L
7. Adequate leverfunctie zoals gemeten door serumtransaminasen (AST & ALT) ≤ 2,5 x ULN (in geval van levermetastasen < 5 x ULN) en totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN. Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 × ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
8. Adequate nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
9. Negatieve serumzwangerschapstest bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. 10. Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen als er een risico op conceptie bestaat. (Opmerking: de effecten van het proefgeneesmiddel op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die een kind kunnen verwekken, instemmen met het gebruik van 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden, gedefinieerd als methoden met een faalpercentage van minder dan 1 % per jaar. Zeer effectieve anticonceptie is minimaal 28 dagen vóór, gedurende en gedurende ten minste 90 dagen na de behandeling met avelumab en 6 maanden na standaardchemotherapie vereist.

11. Ten minste 6 maanden na voltooiing van adjuvante chemotherapie. 12. Schriftelijke geïnformeerde toestemming 13. Vaardigheid om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief ziekenhuis-/kantoorbezoeken voor behandeling en geplande vervolgbezoeken en onderzoeken

Uitsluitingscriteria:

1. Andere maligniteiten dan de ziekte die wordt bestudeerd binnen 5 jaar voorafgaand aan inclusie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. verwachte 5-jaars OS > 90%) die zijn behandeld met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom bij situ van de baarmoederhals, basaalcel- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling)

2. Alle proefpersonen met bekende hersenmetastasen, behalve degenen die aan de volgende criteria voldoen:

   1. Hersenmetastasen die lokaal zijn behandeld en minimaal 2 weken voorafgaand aan inschrijving klinisch stabiel zijn
   2. Geen aanhoudende neurologische symptomen die verband houden met de hersenlokalisatie van de ziekte (restverschijnselen die een gevolg zijn van de behandeling van de hersenmetastasen zijn aanvaardbaar)
   3. Proefpersonen moeten ofwel geen steroïden meer gebruiken of een stabiele of afnemende dosis van <10 mg prednison per dag (of equivalent) hebben
3. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie

4. Aanzienlijke acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

   1. Bekende geschiedenis van het testen van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
   2. Positieve test op HBV-oppervlakteantigeen en/of bevestigend HCV-RNA (indien anti-HCV-antilichaam positief getest)
5. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel (patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking)

6. Gelijktijdige behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva, naast behandeling van hersenmetastasen zoals genoemd in criterium 2 of:

   1. Patiënten die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het doel van hormonale vervanging en in doses ≤ 10 mg of 10 mg equivalent prednison per dag
   2. Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel
7. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma)
8. Zwangerschap of borstvoeding
9. Bekend alcohol- of drugsmisbruik 10. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn.

11. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar.

12. Alle andere significante ziekten (bijvoorbeeld inflammatoire darmziekte, ongecontroleerde astma, colitis en pneumonitis), die, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van de proefpersoon voor proefbehandeling kunnen verminderen 13. Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming verbiedt 14. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins 15. Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief chemotherapie, hormonale therapie of radiotherapie, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling 16. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek