Avelumab v G3 NEC (NET-001)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí (muži nebo ženy) ve věku 18 let nebo starší s patologicky potvrzeným pokročilým (neresekovatelným nebo metastatickým) neuroendokrinním nádorem z gastroenteropankreatického nebo plicního zdroje. Pro tuto studii budou způsobilí jak účastníci s funkčními NET, tak ti s nefunkčními NET.
• Histologicky potvrzený, WHO stupeň 3, špatně diferencovaný NEC.
• Absolvoval 0,1 nebo 2 předchozí linie systémové terapie (chemoterapie, PRRT, cílené terapie, jako je everolimus nebo sunitinib). Analogy somatostatinu se pro účely tohoto kritéria nepovažují za linii terapie.

• Radiologická dokumentace progrese onemocnění do 24 týdnů od zařazení do studie. Progrese onemocnění musí být prokázána na dvou skenech s odstupem kratším než jeden rok.

  • Účastníci, kteří byli dříve léčeni jakoukoli systémovou terapií, se mohou zapsat, pokud je během poslední léčby nebo po ní zdokumentována progrese onemocnění.
• Měřitelné onemocnění hodnocené CT vyšetřením hrudníku, břicha a pánve, které je vhodné pro přesná opakovaná měření (podle RECIST v1.1).
• Stav výkonu ECOG 0-2.
• Přiměřená funkce kostní dřeně (ANC > 1,5 x 109/l; krevní destičky > 100 x 109/l; hemoglobin > 90 g/l).
• Adekvátní jaterní funkce definovaná hladinou celkového bilirubinu ≤ 1,5xULN a hladinami AST a ALT ≤2,5xULN pro účastníky (nebo hladinami AST a ALT ≤ 5xULN pro účastníky s prokázaným metastatickým onemocněním jater).
• Adekvátní renální funkce definovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody).
• Ochotný a schopný splnit všechny požadavky studie, včetně načasování a/nebo povahy léčby a požadovaných hodnocení.
• Podepsaný, písemný informovaný souhlas.
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen před menopauzou (přibližně 14 dní před zařazením). Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativního lékařského vysvětlení.
• Vysoce účinná antikoncepce pro mužské i ženské účastníky, pokud existuje riziko početí (poznámka: Účinky IP na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; proto ženy ve fertilním věku a muži schopní zplodit dítě musí souhlasit s použitím 2 vysoce účinné antikoncepce, definované jako metody s mírou selhání menší než 1 % ročně. Vysoce účinná antikoncepce je vyžadována nejméně 28 dní před léčbou avelumabem, v jejím průběhu a nejméně 60 dnů po léčbě.)

Kritéria vyloučení:

• NET 1.-2. stupně nebo dobře diferencovaný neuroendokrinní nádor 3. stupně nebo smíšené adenoneuroendokrinní karcinomy (MANEC)
• Bylo potvrzeno, že NET pocházejí z jiného primárního zdroje než z gastrointestinálního traktu, slinivky nebo plic.
• Předchozí použití inhibitorů PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4
• Předpokládaná délka života ≤ 3 měsíce
• Současná léčba s jinou protinádorovou terapií (s výjimkou analogů somatostatinu pro účely funkční kontroly). Účastníci užívající analogy somatostatinu pro antiproliferativní terapii by měli mít tuto terapii ukončenou a byli by způsobilí k zařazení, pokud v posledních 14 dnech nedostávali analogy somatostatinu.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky, s výjimkou:
• Vhodné jsou jedinci s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Primární autoimunodeficience v anamnéze
• Současné užívání imunosupresivní medikace, S VÝJIMKOU: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace podle New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
• Velká operace během 2 týdnů před randomizací. Chirurgický zákrok se záměrem odstranit metastatické onemocnění je povolen, pokud je dostatek reziduálního onemocnění pro měření RECIST (viz zařazovací kritéria 5).
• Účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou s výjimkou následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže nebo jiná adekvátně léčená in situ rakovina nebo jakákoli jiná rakovina, u které byl pacient tři roky bez onemocnění.

• Všichni účastníci s mozkovými metastázami a některým z následujících:

  • Nezískali lokální léčbu známých mozkových metastáz
  • Během 2 týdnů před zařazením byli klinicky nestabilní
  • Požadavek na léčbu systémovými steroidy přesahujícími ekvivalent 10 mg perorálního prednisonu denně
  • Přetrvávající neurologické příznaky související s mozkovými metastázami
  • Leptomeningeální metastázy
• Těhotenství, kojení nebo nedostatečná antikoncepce.

• Významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:

  • Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
  • Pozitivní test na povrchový antigen HBV a/nebo konfirmační HCV RNA (pokud jsou protilátky proti HCV pozitivní)
  • Aktivní tuberkulóza
  • Testování na tato onemocnění není povinné, pokud není klinicky indikováno.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥ 3)
• Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií stupněm >1 NCI-CTCAE v 4,03; avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
• Známé zneužívání alkoholu nebo drog
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu
• Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studie, s výjimkou podání inaktivovaných vakcín
• Neschopnost získat dostatečné množství nádorové tkáně (ať už archivní nebo čerstvé) pro testování PD-L1. Vzorek z jádrové biopsie, endoskopické biopsie nebo chirurgické resekce se považuje za adekvátní tkáň; aspirát/biopsie tenkou jehlou bude považována za nedostatečnou tkáň.

• Předchozí léčba pro studijní indikaci s:

  • Peptid Receptor Radiouklidová terapie (PRRT) podávaná do 3 měsíců od zařazení
  • Jaterní intraarteriální embolizace, radiofrekvenční ablace nebo kryoablace do 4 týdnů od zařazení