Avelumab in G3 NEC (NET-001)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene (männlich oder weiblich) im Alter von 18 Jahren oder älter mit pathologisch bestätigtem, fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) neuroendokrinem Tumor gastroenteropankreatischer oder Lungenquelle. Sowohl Teilnehmer mit funktionellen NETs als auch solche mit nicht-funktionellen NETs sollen für diese Studie in Frage kommen.
• Histologisch bestätigt, WHO-Grad 3, schlecht differenzierte NEC.
• Hat 0,1 oder 2 vorherige systemische Therapielinien erhalten (Chemotherapie, PRRT, zielgerichtete Therapien wie Everolimus oder Sunitinib). Somatostatin-Analoga gelten für die Zwecke dieses Kriteriums nicht als Therapielinie.

• Radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs innerhalb von 24 Wochen nach Studieneinschluss. Das Fortschreiten der Krankheit muss auf zwei Scans im Abstand von weniger als einem Jahr nachgewiesen werden.

  • Teilnehmer, die zuvor mit systemischen Therapien behandelt wurden, können sich anmelden, wenn ein Fortschreiten der Krankheit während oder nach ihrer letzten Behandlung dokumentiert ist.
• Messbare Krankheit, beurteilt durch CT-Scan von Brust, Bauch und Becken, der für genaue wiederholte Messungen geeignet ist (gemäß RECIST v1.1).
• ECOG-Leistungsstatus 0-2.
• Angemessene Knochenmarkfunktion (ANC > 1,5 x 109/l; Blutplättchen > 100 x 109/l; Hämoglobin > 90 g/l).
• Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN und AST- und ALT-Spiegel ≤ 2,5 x ULN für Teilnehmer (oder AST- und ALT-Spiegel ≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit dokumentierter Lebermetastasierung).
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder der lokalen institutionellen Standardmethode).
• Bereit und in der Lage, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich Zeitpunkt und / oder Art der Behandlung und erforderlicher Bewertungen.
• Unterschriebene, schriftliche Einverständniserklärung.
• Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Teilnehmerinnen (innerhalb von etwa 14 Tagen vor der Einschreibung). Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Erklärung amenorrhoisch sind.
• Hochwirksame Verhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Teilnehmer, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht (Hinweis: Die Auswirkungen der IP auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die ein Kind zeugen können, der Verwendung von 2 hoch zustimmen wirksame Verhütungsmethoden, definiert als Methoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist mindestens 28 Tage vor, während und für mindestens 60 Tage nach der Behandlung mit Avelumab erforderlich.)

Ausschlusskriterien:

• Grad 1-2 NET oder gut differenzierter neuroendokriner Tumor Grad 3 oder gemischte adenoneuroendokrine Karzinome (MANEC)
• Es wurde bestätigt, dass NETs von einer anderen Primärquelle als dem Gastrointestinaltrakt, der Bauchspeicheldrüse oder der Lunge stammen.
• Vorherige Anwendung von PD-1-, PD-L1- oder CTLA-4-Inhibitoren
• Lebenserwartung von ≤3 Monaten
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Krebstherapien (außer Somatostatin-Analoga zur Funktionskontrolle). Bei Teilnehmern, die Somatostatin-Analoga zur antiproliferativen Therapie einnehmen, sollte diese Therapie beendet werden, und sie wären für eine Aufnahme in Frage, wenn sie in den letzten 14 Tagen keine Somatostatin-Analoga erhalten haben.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird, mit Ausnahme von:
• Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Geschichte der primären Autoimmunschwäche
• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
• Größere Operation in den 2 Wochen vor der Randomisierung. Eine Operation mit der Absicht, die metastasierte Erkrankung zu debulkieren, ist zulässig, solange eine ausreichende Resterkrankung für RECIST-Messungen vorhanden ist (siehe Einschlusskriterium 5).
• Teilnehmer mit früherer oder gleichzeitiger bösartiger Erkrankung, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder anderer angemessen behandelter In-situ-Krebs oder jeder andere Krebs, von dem der Patient seit drei Jahren krankheitsfrei ist.

• Alle Teilnehmer mit Hirnmetastasen und einem der folgenden:

  • Sie haben keine lokale Behandlung bekannter Hirnmetastasen erhalten
  • Sie waren in den 2 Wochen vor der Einschreibung klinisch instabil
  • Erfordernis einer Behandlung mit systemischen Steroiden, die das Äquivalent von 10 mg oralem Prednison pro Tag überschreiten
  • Anhaltende neurologische Symptome im Zusammenhang mit Hirnmetastasen
  • Leptomeningeale Metastasen
• Schwangerschaft, Stillzeit oder unzureichende Empfängnisverhütung.

• Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

  • Bekannte Vorgeschichte eines positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
  • Positiver Test auf HBV-Oberflächenantigen und/oder bestätigende HCV-RNA (wenn Anti-HCV-Antikörper positiv getestet wurde)
  • Aktive Tuberkulose
  • Tests auf diese Krankheiten sind nicht obligatorisch, es sei denn, es besteht eine klinische Indikation.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3)
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie von Grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
• Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde
• Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studie, außer bei Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
• Unfähigkeit, genügend Tumorgewebe (ob archiviert oder frisch) für PD-L1-Tests zu erhalten. Eine Stanzbiopsie, eine endoskopische Biopsie oder eine chirurgische Resektionsprobe gilt als geeignetes Gewebe; eine Feinnadelpunktion/-biopsie wird als unzureichendes Gewebe betrachtet.

• Vorbehandlung bei Studienindikation mit:

  • Peptidrezeptor-Radiosuklid-Therapie (PRRT), die innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung verabreicht wird
  • Hepatische intraarterielle Embolisation, Hochfrequenzablation oder Kryoablation innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung