Avelumabe em G3 NEC (NET-001)

Critério de inclusão:

• Adultos (homens ou mulheres), com idade igual ou superior a 18 anos, com tumor neuroendócrino avançado (irressecável ou metastático) patologicamente confirmado de origem gastroenteropancreática ou pulmonar. Ambos os participantes com TNEs funcionais e aqueles com TNEs não funcionais serão elegíveis para este estudo.
• Confirmado histologicamente, grau 3 da OMS, ECN pouco diferenciada.
• Recebeu 0,1 ou 2 linhas anteriores de terapia sistêmica (quimioterapia, PRRT, terapias direcionadas como everolimus ou sunitinib). Os análogos da somatostatina não são considerados uma linha de terapia para os fins deste critério.

• Documentação radiológica da progressão da doença dentro de 24 semanas após a inscrição no estudo. A progressão da doença deve ser demonstrada em dois exames com menos de um ano de diferença.

  • Os participantes previamente tratados com quaisquer terapias sistêmicas são elegíveis para inscrição se a progressão da doença for documentada durante ou após o último tratamento.
• Doença mensurável conforme avaliada por tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pelve, que é adequada para medições repetidas precisas (de acordo com RECIST v1.1).
• Status de desempenho ECOG 0-2.
• Função medular adequada (ANC > 1,5 x 109/L; Plaquetas >100 x109/L; hemoglobina > 90 g/L).
• Função hepática adequada definida por um nível de bilirrubina total ≤1,5xULN e níveis de AST e ALT ≤2,5xULN para participantes (ou níveis de AST e ALT ≤ 5xULN para participantes com doença metastática documentada para o fígado).
• Função renal adequada definida por um clearance de creatinina estimado ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local).
• Disposto e capaz de cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo tempo e/ou natureza do tratamento e avaliações necessárias.
• Consentimento informado assinado e por escrito.
• Evidência de status pós-menopausa, ou teste de gravidez de urina ou soro negativo para participantes do sexo feminino na pré-menopausa (dentro de aproximadamente 14 dias antes da inscrição). As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma explicação médica alternativa.
• Contracepção altamente eficaz para participantes do sexo masculino e feminino se houver risco de concepção (nota: Os efeitos do IP no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; portanto, mulheres com potencial para engravidar e homens capazes de gerar uma criança devem concordar em usar 2 altamente contraceptivos eficazes, definidos como métodos com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Contracepção altamente eficaz é necessária pelo menos 28 dias antes, durante e por pelo menos 60 dias após o tratamento com avelumabe.)

Critério de exclusão:

• TNE de grau 1-2, ou tumor neuroendócrino bem diferenciado de grau 3, ou carcinomas adenoneuroendócrinos mistos (MANEC)
• TNEs confirmados como sendo de um primário diferente do trato gastrointestinal, pâncreas ou pulmão.
• Uso prévio de inibidores de PD-1, PD-L1 ou CTLA-4
• Expectativa de vida de ≤3 meses
• Tratamento concomitante com outra terapia anticancerígena (exceto análogos da somatostatina para fins de controle funcional). Os participantes em uso de análogos da somatostatina para terapia antiproliferativa devem interromper essa terapia e serão elegíveis para inscrição se não tiverem recebido análogos da somatostatina nos últimos 14 dias.
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante, com exceção de:
• Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• História de autoimunodeficiência primária
• Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
• Cirurgia de grande porte nas 2 semanas anteriores à randomização. A cirurgia com a intenção de reduzir a doença metastática é permitida, desde que haja doença residual suficiente para medições RECIST (consulte os critérios de inclusão 5).
• Participantes com malignidade anterior ou concomitante, exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou outro câncer in situ adequadamente tratado, ou qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por três anos.

• Todos os participantes com metástases cerebrais e qualquer um dos seguintes:

  • Eles não receberam tratamento local para metástases cerebrais conhecidas
  • Eles estiveram clinicamente instáveis ​​nas 2 semanas anteriores à inscrição
  • Necessidade de tratamento com esteroides sistêmicos excedendo o equivalente a 10mg de prednisona oral por dia
  • Sintomas neurológicos contínuos relacionados a metástases cerebrais
  • Metástases leptomeníngeas
• Gravidez, lactação ou contracepção inadequada.

• Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

  • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida
  • Teste positivo para antígeno de superfície do HBV e/ou RNA do HCV confirmatório (se o anticorpo anti-HCV for positivo)
  • tuberculose ativa
  • O teste para essas doenças não é obrigatório, a menos que seja clinicamente indicado.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3)
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de Grau >1 NCI-CTCAE v 4.03; no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
• Abuso conhecido de álcool ou drogas
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado
• Vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante o teste, exceto para administração de vacinas inativadas
• Incapacidade de obter tecido tumoral suficiente (seja de arquivo ou fresco) para teste de PD-L1. Uma biópsia central, biópsia endoscópica ou espécime de ressecção cirúrgica deve ser considerada tecido adequado; um aspirado/biópsia com agulha fina será considerado tecido insuficiente.

• Tratamento prévio para indicação do estudo com:

  • Terapia com radiouclídeo receptor de peptídeo (PRRT) administrada dentro de 3 meses após a inscrição
  • Embolização intra-arterial hepática, ablação por radiofrequência ou crioablação dentro de 4 semanas após a inscrição