Awelumab w G3 NEC (NET-001)

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli (mężczyźni lub kobiety), w wieku 18 lat lub starsi z potwierdzonym patologicznie, zaawansowanym (nieoperacyjnym lub z przerzutami) guzem neuroendokrynnym z przewodu pokarmowego lub płuc. Do tego badania kwalifikują się zarówno uczestnicy z funkcjonalnymi NET, jak i ci z niefunkcjonalnymi NET.
• Potwierdzony histologicznie, stopień 3 wg WHO, słabo zróżnicowany NEC.
• Otrzymał wcześniej 0,1 lub 2 linie leczenia systemowego (chemioterapia, PRRT, terapie celowane, takie jak ewerolimus lub sunitynib). Analogi somatostatyny nie są uważane za linię terapii dla celów tego kryterium.

• Dokumentacja radiologiczna progresji choroby w ciągu 24 tygodni od włączenia do badania. Progresję choroby należy wykazać na dwóch skanach w odstępie krótszym niż rok.

  • Uczestnicy wcześniej leczeni jakąkolwiek terapią systemową kwalifikują się do rejestracji, jeśli udokumentowana zostanie progresja choroby w trakcie lub po ostatnim leczeniu.
• Mierzalna choroba oceniana za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, która jest odpowiednia do dokładnych powtarzanych pomiarów (zgodnie z RECIST v1.1).
• Stan wydajności ECOG 0-2.
• Prawidłowa czynność szpiku kostnego (ANC > 1,5 x 109/l; płytki krwi > 100 x 109/l; hemoglobina > 90 g/l).
• Odpowiednia czynność wątroby określona przez poziom bilirubiny całkowitej ≤1,5xGGN oraz poziom AST i ALT ≤2,5xGGN dla uczestników (lub poziom AST i ALT ≤5xGGN dla uczestników z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby).
• Odpowiednia czynność nerek określona przez szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą obowiązującą w danej placówce).
• Chęć i zdolność do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących badania, w tym czasu i/lub charakteru leczenia oraz wymaganych ocen.
• Podpisana, pisemna świadoma zgoda.
• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy dla kobiet przed menopauzą (w ciągu około 14 dni przed rejestracją). Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnego medycznego wyjaśnienia.
• Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet, jeśli istnieje ryzyko poczęcia (uwaga: wpływ IP na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; dlatego kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni zdolni do spłodzenia dziecka muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych antykoncepcji skuteczną antykoncepcję, zdefiniowaną jako metody, których wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Wysoce skuteczna antykoncepcja jest wymagana przez co najmniej 28 dni przed, w trakcie i przez co najmniej 60 dni po leczeniu awelumabem).

Kryteria wyłączenia:

• Stopień 1-2 NET lub dobrze zróżnicowany guz neuroendokrynny stopnia 3 lub mieszane raki gruczołowo-endokrynne (MANEC)
• Potwierdzono, że NET pochodzą z pierwotnej tkanki innej niż przewód pokarmowy, trzustka lub płuco.
• Wcześniejsze stosowanie inhibitorów PD-1, PD-L1 lub CTLA-4
• Oczekiwana długość życia ≤3 miesiące
• Równoczesne leczenie z innymi lekami przeciwnowotworowymi (z wyjątkiem analogów somatostatyny w celu kontroli czynnościowej). Uczestnicy przyjmujący analogi somatostatyny w ramach terapii antyproliferacyjnej powinni przerwać tę terapię i kwalifikują się do rejestracji, jeśli nie otrzymywali analogów somatostatyny w ciągu ostatnich 14 dni.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego, z wyjątkiem:
• Kwalifikują się osoby z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy nie wymagające leczenia immunosupresyjnego
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Historia pierwotnego niedoboru autoimmunologicznego
• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM: a. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe); B. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne; C. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
• Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
• Duża operacja w ciągu 2 tygodni przed randomizacją. Operacja mająca na celu usunięcie przerzutów jest dozwolona, ​​o ile istnieje wystarczająca ilość choroby resztkowej do pomiarów RECIST (patrz kryteria włączenia 5).
• Uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub innego odpowiednio leczonego raka in situ lub jakiegokolwiek innego nowotworu, od którego pacjent nie chorował przez trzy lata.

• Wszyscy uczestnicy z przerzutami do mózgu i którymkolwiek z poniższych:

  • Nie otrzymali miejscowego leczenia znanych przerzutów do mózgu
  • Byli niestabilni klinicznie w ciągu 2 tygodni przed włączeniem
  • Konieczność leczenia ogólnoustrojowymi steroidami przekraczającymi odpowiednik 10 mg doustnego prednizonu na dobę
  • Trwające objawy neurologiczne związane z przerzutami do mózgu
  • Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych
• Ciąża, laktacja lub nieodpowiednia antykoncepcja.

• Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje, w tym między innymi:

  • Znana historia pozytywnego testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
  • Pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy HBV i/lub potwierdzający RNA HCV (jeśli wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV był pozytywny)
  • Aktywna gruźlica
  • Badania w kierunku tych chorób nie są obowiązkowe, chyba że istnieją wskazania kliniczne.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v4.03)
• utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią stopnia >1 NCI-CTCAE wersja 4.03; jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub inny stopień ≤ 2 niestanowiący zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne.
• Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków
• Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
• Każdy stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody
• Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu i podczas badania, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych
• Niemożność uzyskania wystarczającej ilości tkanki nowotworowej (archiwalnej lub świeżej) do badania PD-L1. Materiał z biopsji rdzeniowej, biopsji endoskopowej lub resekcji chirurgicznej uważa się za odpowiednią tkankę; aspirat cienkoigłowy/biopsja zostanie uznana za niewystarczającą tkankę.

• Wcześniejsze leczenie ze wskazania do badania:

  • Peptide Receptor Radiouclide Therapy (PRRT) podana w ciągu 3 miesięcy od włączenia
  • Embolizacja dotętnicza wątroby, ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub krioablacja w ciągu 4 tygodni od włączenia