Studie durvalumabu (MEDI4736) (Anti-PD-L1) a trametinibu (MEKi) u MSS metastatického karcinomu tlustého střeva

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický kolorektální karcinom.
2. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.
3. Pacienti museli mít alespoň předchozí léčbu fluoropyrimidinem a buď oxaliplatinou, nebo irinotekanem.
4. Věk >/=18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití této kombinace u pacientů <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
5. Tělesná hmotnost > 30 kg.
6. Očekávaná délka života delší než 6 měsíců.
7. Stav výkonu ECOG 0-1 (Karnofsky >/=70 %).
8. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: - Leukocyty >/=3 000/mcL, absolutní počet neutrofilů >/=1 500/mcL, hemoglobin >/=9,0 g/dl, Krevní destičky >/=75 000/mcL, celkový bilirubin < 1,5 násobek ústavních normálních limitů (subjekty se známým Gilbertovým syndromem jsou způsobilé s celkovým bilirubinem < 3,0 mg/dl), AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 x ústavní ULN (</= 5, pokud jsou přítomny metastázy v játrech), kreatinin v rámci normálních limitů instituce NEBO, clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaulta nebo 24hodinový sběr moči.
9. Známý stav MSS podle IHC nebo PCR. Známý nebo hodnotitelný stav BRAF a KRAS.
10. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk: -- Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
11. Pokračování zařazení č. 10 – Ženy ve věku >/=50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb, měly menopauzu vyvolanou zářením s poslední menstruací >1 před rokem prodělala chemoterapií navozenou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
12. Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře a bude ze studie vyloučena.
13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
14. Ochota podstoupit 2 biopsie nádoru; první před léčbou a druhá během léčby (volitelné pro všechny pacienty a může se stát povinným, aby bylo zajištěno, že 15 pacientů na MTD bude mít párové biopsie).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
2. Jakákoli nevyřešená toxicita stupně NCI CTCAE >/=2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení: -- Subjekty s neuropatií stupně >/=2 budou hodnoceny jednotlivě -případový základ po konzultaci s hlavním řešitelem.-- Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovala, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
3. Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
4. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
5. Pacienti se známými mozkovými metastázami nebo leptomeningeální karcinomatózou budou z této klinické studie vyloučeni. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku.
6. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) >/= 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericiovy korekce.
7. Pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění (ILD) v anamnéze.
8. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
9. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním včetně pacientů s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba); pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza) a centrální nervový systém nebo motorická neuropatie, která je považována za autoimunitní (např. Guillain-Barreův syndrom , myasthenia gravis, roztroušená skleróza). Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, Graveovou chorobou, Hashimotovou tyreoiditidou, psoriázou a jiným mírným autoimunitním onemocněním nevyžadujícím systémovou léčbu se mohou zapsat podle uvážení zkoušejícího.
10. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
11. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Subjekty, pokud jsou zapsány, by neměly dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP.
12. Předchozí expozice terapiím inhibitorem kontrolního bodu T buněk.
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavky studie, podstatně zvyšují riziko vzniku AE nebo ohrožují schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
14. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
15. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí u pacientů s podezřením na aktivní infekci), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C, nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
16. Ženské subjekty, které jsou těhotné nebo kojící, nebo mužské nebo ženské subjekty s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
17. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.