Durvalumabin (MEDI4736) (Anti-PD-L1) ja trametinibin (MEKi) tutkimus MSS-metastaattisessa paksusuolensyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen paksusuolen syöpä.
2. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti.
3. Potilaiden on täytynyt saada vähintään aikaisempaa hoitoa fluoropyrimidiinillä ja joko oksaliplatiinilla tai irinotekaanilla.
4. Ikä >/=18 vuotta. Koska tämän yhdistelmän käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
5. Kehon paino > 30 kg.
6. Odotettavissa oleva elinikä yli 6 kuukautta.
7. ECOG-suorituskykytila ​​0-1 (Karnofsky >/=70 %).
8. Potilaiden elinten ja ytimen toiminnan tulee olla normaali alla määritellyllä tavalla: - Leukosyytit >/= 3 000/mcL, absoluuttinen neutrofiilien määrä >/= 1 500/mcL, hemoglobiini >/= 9,0 g/dl, Verihiutaleet >/=75 000/mcL, kokonaisbilirubiini < 1,5 X laitosnormien rajat (henkilöt, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, ovat kelvollisia kokonaisbilirubiiniin < 3,0 mg/dl), AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 X laitoksen ULN (</= 5, jos maksametastaaseja esiintyy), Kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa TAI, kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min Cockcroft-Gaultin tai 24 tunnin virtsankeräyksen perusteella.
9. Tunnettu MSS-tila joko IHC:llä tai PCR:llä. Tunnettu tai arvioitavissa oleva BRAF- ja KRAS-tila.
10. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti premenopausaalisilla naisilla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa: - Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heillä on luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot. postmenopausaalisella alueella tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kaksipuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
11. Sisällys #10 jatkuu – >/=50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset >1 vuosi sitten, hänellä oli kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, tai hänelle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille ja hänet poistetaan tutkimuksesta.
13. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
14. Halukkuus ottaa 2 kasvainbiopsiaa; ensimmäinen ennen ja toinen hoidon aikana (valinnainen kaikille potilaille ja saattaa tulla pakolliseksi, jotta varmistetaan, että 15 potilaalla MTD:ssä on paribiopsia).

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
2. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE Grade >/=2 aikaisemmasta syöpähoidosta lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja: -- Koehenkilöt, joilla on asteen >/=2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti -tapausperusteena päätutkijan kuulemisen jälkeen. Koehenkilöt, joilla on palautumaton toksisuus, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta päätutkijan kanssa kuultuaan.
3. Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita.
4. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
5. Potilaat, joilla on tiedossa aivometastaaseja tai leptomeningeaalinen karsinomatoosi, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta. Potilaille, joilla epäillään aivoetäpesäkkeitä seulonnassa, tulee tehdä MRI (suositeltava) tai CT, jokaisella mieluiten IV-kontrasti aivoista ennen tutkimukseen tuloa.
6. Keskimääräinen QT-aika, joka on korjattu sykkeellä (QTc) >/= 470 ms, laskettuna 3 EKG:stä Friderician korjauksella.
7. Aiempi pneumoniitti tai interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD).
8. Allogeenisen elinsiirron historia.
9. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, mukaan lukien potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus (haavainen paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti); potilaat, joilla on ollut oireenmukainen sairaus (esim. nivelreuma, systeeminen skleroosi [skleroderma], systeeminen lupus erythematosus, autoimmuunivaskuliitti (esim. Wegenerin granulomatoosi) ja keskushermoston tai motorinen neuropatia, jonka katsotaan olevan autoimmuuniperäinen (esim. Guillain-Barren syndrooma , myasthenia gravis, multippeliskleroosi). Tutkijan harkinnan mukaan tutkimushenkilöt, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, Graven tauti, Hashimoto-tyreoidiitti, psoriaasi tai muu lievä autoimmuunisairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, voivat ilmoittautua mukaan.
10. Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (>10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
11. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos koehenkilöt ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
12. Aiempi altistuminen T-solujen tarkistuspisteen estäjähoidolle.
13. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, ripuliin liittyvät vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat noudattamista tutkimusvaatimukset lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentävät potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
14. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.
15. Aktiivinen infektio mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaisen tuberkuloosin testauksen potilaille, joilla epäillään olevan aktiivinen infektio), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiemmin ollut tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
16. Naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai mies- tai naispuoliset lisääntymiskykyiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
17. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.