Studie av Durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) och Trametinib (MEKi) vid MSS Metastatic Colon Cancer

Inklusionskriterier:

1. Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserande kolorektal cancer.
2. Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1-kriterier.
3. Patienterna måste ha haft åtminstone tidigare behandling med en fluoropyrimidin och antingen oxaliplatin eller irinotekan.
4. Ålder >/=18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av denna kombination hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie.
5. Kroppsvikt > 30 kg.
6. Förväntad livslängd på mer än 6 månader.
7. ECOG-prestandastatus 0-1 (Karnofsky >/=70%).
8. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan: - Leukocyter >/=3 000/mcL, absolut antal neutrofiler >/= 1 500/mcL, Hemoglobin >/= 9,0 g/dL, Trombocyter >/=75 000/mcL, totalt bilirubin < 1,5 X institutionella normala gränser (patienter med känt Gilberts syndrom är berättigade med totalt bilirubin < 3,0 mg/dL), ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT) </=2,5 X institutionell ULN (</= 5 om levermetastaser förekommer), kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER, kreatininclearance > 40 ml/min genom Cockcroft-Gault eller 24 timmars urinsamling.
9. Känd MSS-status av antingen IHC eller PCR. Känd eller utvärderbar BRAF- och KRAS-status.
10. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga pre-menopausala försökspersoner. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller: -- Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon. i postmenopausal intervall för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
11. Inclusion #10 forts -- Kvinnor >/=50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation >1 år sedan, hade kemoterapi-inducerad klimakteriet med senaste mens för >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
12. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, bör hon omedelbart informera sin behandlande läkare och kommer att tas bort från studien.
13. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
14. Vilja att ha 2 tumörbiopsier; den första före och den andra under behandlingen (valfritt för alla patienter och kan bli obligatoriskt för att säkerställa att 15 patienter vid MTD har parade biopsier).

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har fått kemoterapi inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
2. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade >/=2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna: -- Försökspersoner med Grad >/=2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall. -fallsunderlag efter samråd med huvudutredaren.-- Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med huvudprövaren.
3. Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel.
4. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av studiemedicin. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
5. Patienter med kända hjärnmetastaser eller leptomeningeal karcinomatos kommer att exkluderas från denna kliniska prövning. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart.
6. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) >/= 470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fridericias korrigering.
7. Historik av pneumonit eller interstitiell lungsjukdom (ILD).
8. Historik om allogen organtransplantation.
9. Patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom inklusive patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (ulcerös kolit eller Crohns sjukdom); patienter med en historia av symtomatisk sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit (t.ex. Wegeners granulomatosis) och centrala nervsystemet eller motorisk neuropati som anses vara av autoimmun syndrom (t.ex. Guillain) myasthenia gravis, multipel skleros). Försökspersoner med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, Graves sjukdom, Hashimoto tyreoidit, psoriasis och annan mild autoimmun sjukdom som inte kräver systemisk behandling tillåts anmäla sig efter utredarens gottfinnande.
10. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
11. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Försökspersoner, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
12. Tidigare exponering för T-cell checkpoint-inhibitorterapier.
13. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamheten studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
14. Historik med aktiv primär immunbrist.
15. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-testning i linje med lokal praxis för patienter som misstänks ha aktiv infektion), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C, eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Försökspersoner som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
16. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel.
17. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.