Durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) és trametinib (MEKi) vizsgálata MSS áttétes vastagbélrákban

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt áttétes vastag- és végbélrákban kell lenniük.
2. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST v1.1 kritériumai szerint.
3. A betegeknek legalább előzetesen fluor-pirimidinnel és oxaliplatinnal vagy irinotekánnal kell kezelniük.
4. Életkor >/=18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok ennek a kombinációnak a 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
5. Testtömeg > 30 kg.
6. 6 hónapnál hosszabb várható élettartam.
7. ECOG teljesítmény állapota 0-1 (Karnofsky >/=70%).
8. A betegeknek normál szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint: - Leukociták >/=3000/mcL, Abszolút neutrofilszám >/=1500/mcL, hemoglobin >/=9,0g/dl, Thrombocytaszám >/=75 000/mcL, összbilirubin < 1,5-szerese az intézményi normál határértéknek (az ismert Gilbert-szindrómás alanyok teljes bilirubinszintje < 3,0 mg/dL), AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5-szerese az intézményi ULN-nek (</= 5, ha májmetasztázisok vannak jelen), Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY, Kreatinin-clearance > 40mL/perc Cockcroft-Gault vagy 24 órás vizeletgyűjtés alapján.
9. Ismert MSS állapot IHC vagy PCR alapján. Ismert vagy értékelhető BRAF és KRAS állapot.
10. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek: - Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintjük van. az intézményben a menopauza utáni tartományban, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás).
11. 10. besorolás folytatás – Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoiás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, és sugárzás okozta menopauza volt, és az utolsó menstruáció 1-nél nagyobb volt. évvel ezelőtt kemoterápia okozta menopauza volt, az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia).
12. A fogamzóképes nőknek és a férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát, és eltávolítják a vizsgálatból.
13. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
14. Hajlandóság 2 tumorbiopsziára; az első a terápia előtt, a második pedig a terápia alatt (opcionális minden beteg számára, és kötelezővé válhat annak biztosítása érdekében, hogy 15 MTD-s beteg páros biopsziával rendelkezzen).

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 2 héten belül kemoterápiában részesültek.
2. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE >/=2 fokozatú korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket: -- A >/=2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyokat eseti alapon értékelik. - eseti alapon a vizsgálóvezetővel folytatott konzultációt követően.-- Azok az alanyok, akiknél visszafordíthatatlan toxicitás ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjon a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálóvezetővel folytatott konzultációt követően vehetők fel.
3. A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert.
4. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló által meghatározottak szerint) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
5. Az ismert agyi metasztázisokban vagy leptomeningealis carcinomatosisban szenvedő betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból. Azon betegeknél, akiknél a szűrés során agyi áttétek gyanúja merül fel, MRI-t (előnyös) vagy CT-t kell végezniük, mindegyik lehetőleg IV kontrasztanyaggal a vizsgálatba való belépés előtt.
6. A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) >/= 470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Fridericia-korrekcióval.
7. Tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség (ILD) anamnézisében.
8. Allogén szervátültetés története.
9. Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő alanyok, beleértve azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében gyulladásos bélbetegség (fekélyes vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség) szerepel; olyan betegek, akiknek a kórelőzményében tüneti betegség (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás sclerosis [scleroderma], szisztémás lupus erythematosus, autoimmun vasculitis (pl. Wegener granulomatosis) és autoimmun eredetű központi idegrendszeri vagy motoros neuropátia (pl. Guillain-Barre szindróma) szerepel , myasthenia gravis, sclerosis multiplex). Vitiligo-ban, I-es típusú diabetes mellitusban, Grave-kórban, Hashimoto thyreoiditisben, pikkelysömörben és más, szisztémás kezelést nem igénylő enyhe autoimmun betegségben szenvedő alanyok felvételét a vizsgáló belátása szerint engedélyezheti.
10. Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (>10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
11. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: Az alanyok, ha beiratkoztak, nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
12. T-sejt-ellenőrzőpont-gátló kezelésekkel való korábbi expozíció.
13. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák az előírások betartását a vizsgálati követelmények jelentősen növelik a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyeztetik a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
14. Aktív primer immunhiány anamnézisében.
15. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiás leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet az aktív fertőzésre gyanús betegek esetében), hepatitis B (ismerten pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C, vagy humán immundeficiencia vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok az alanyok, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív alanyok csak akkor alkalmasak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
16. Női alanyok, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy reproduktív képességű férfi vagy női alanyok, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig.
17. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.