Estudo de Durvalumabe (MEDI4736) (Anti-PD-L1) e Trametinibe (MEKi) em Câncer de Cólon Metastático MSS

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter câncer colorretal metastático confirmado histológica ou citologicamente.
2. Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
3. Os pacientes devem ter feito pelo menos um tratamento prévio com uma fluoropirimidina e oxaliplatina ou irinotecano.
4. Idade >/=18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso desta combinação em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
5. Peso corporal > 30kg.
6. Expectativa de vida superior a 6 meses.
7. Status de desempenho ECOG 0-1 (Karnofsky >/=70%).
8. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula conforme definido abaixo: - Leucócitos >/=3.000/mcL, Contagem absoluta de neutrófilos >/=1.500/mcL, Hemoglobina >/=9,0g/dL, Plaquetas >/=75.000/mcL, bilirrubina total < 1,5 X limites normais institucionais (indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida são elegíveis com bilirrubina total < 3,0 mg/dL), AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 X LSN institucional (</= 5 se houver metástases hepáticas), Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU, Depuração de creatinina > 40mL/min por Cockcroft-Gault ou coleta de urina de 24h.
9. Status de MSS conhecido por IHC ou PCR. Status BRAF e KRAS conhecido ou avaliável.
10. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos para a idade: -- Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
11. Inclusão nº 10, continuação -- Mulheres >/= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, teve menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás, ou foi submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
12. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente e será removida do estudo.
13. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
14. Disposição para fazer 2 biópsias tumorais; o primeiro antes e o segundo durante a terapia (opcional para todos os pacientes e pode se tornar obrigatório para garantir que 15 pacientes no MTD tenham biópsias pareadas).

Critério de exclusão:

1. Pacientes que fizeram quimioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
2. Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE >/=2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão: -- Indivíduos com neuropatia de Grau >/=2 serão avaliados caso a caso -caso após consulta com o investigador Principal.-- Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o investigador Principal.
3. Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
4. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose da medicação do estudo. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
5. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou carcinomatose leptomeníngea serão excluídos deste ensaio clínico. Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencialmente) ou uma tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo.
6. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) >/= 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia.
7. História de pneumonite ou doença pulmonar intersticial (DPI).
8. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
9. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, incluindo pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal (colite ulcerativa ou doença de Crohn); pacientes com história de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener) e sistema nervoso central ou neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré , miastenia grave, esclerose múltipla). Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, psoríase e outras doenças autoimunes leves que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever a critério do investigador.
10. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
11. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
12. Exposição prévia a terapias com inibidores de checkpoint de células T.
13. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão a requisitos do estudo, aumentam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometem a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
14. História de imunodeficiência primária ativa.
15. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, e teste de TB de acordo com a prática local para pacientes com suspeita de infecção ativa), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C, ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Indivíduos com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
16. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose dos medicamentos do estudo.
17. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.