Badanie durwalumabu (MEDI4736) (anty-PD-L1) i trametynibu (MEKi) w leczeniu raka okrężnicy z przerzutami MSS

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka jelita grubego z przerzutami.
2. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
3. Pacjenci musieli być co najmniej wcześniej leczeni fluoropirymidyną i oksaliplatyną lub irynotekanem.
4. Wiek >/=18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania tego połączenia u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
5. Masa ciała > 30 kg.
6. Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy.
7. Stan sprawności ECOG 0-1 (Karnofsky >/=70%).
8. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej: - Leukocyty >/=3000/ml, Bezwzględna liczba neutrofili >/=1500/ml, Hemoglobina >/=9,0 g/dl, Płytki krwi >/=75 000/ml, bilirubina całkowita < 1,5 x norma instytucjonalna (pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta kwalifikują się z bilirubiną całkowitą < 3,0 mg/dl), AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 x ULN instytucjonalna (</= 5, jeśli obecne są przerzuty do wątroby), kreatynina w granicach normy LUB, klirens kreatyniny > 40 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinna zbiórka moczu.
9. Znany status MSS przez IHC lub PCR. Znany lub możliwy do oceny status BRAF i KRAS.
10. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku: -- Kobiety w wieku <50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli mają poziomy hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w okresie pomenopauzalnym dla placówki lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
11. Włączenie #10 cd. -- Kobiety w wieku >/=50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, które przeszły menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką >1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
12. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego i zostanie usunięta z badania.
13. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
14. Gotowość do wykonania 2 biopsji guza; pierwszy przed, a drugi w trakcie terapii (opcjonalny dla wszystkich pacjentów i może stać się obowiązkowy w celu zapewnienia, że ​​15 pacjentów w MTD będzie miało sparowane biopsje).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
2. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia >/=2 stopnia NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia: -- Pacjenci z neuropatią stopnia >/=2 będą oceniani indywidualnie -podstawa przypadku po konsultacji z kierownikiem projektu.-- Osoby, u których nieodwracalna toksyczność, co do których nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem, mogą zostać włączone do badania wyłącznie po konsultacji z głównym badaczem.
3. Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych.
4. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
5. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub rakiem opon mózgowo-rdzeniowych zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego powinni mieć MRI (preferowane) lub CT, najlepiej z kontrastem IV mózgu przed włączeniem do badania.
6. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >/= 470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu poprawki Fridericii.
7. Historia zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc (ILD).
8. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
9. Osoby z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, w tym pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna); pacjenci z chorobami objawowymi w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa [twardzina układowa], toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. ziarniniakowatość Wegenera) oraz neuropatia ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatia ruchowa uważana za pochodzenia autoimmunologicznego (np. zespół Guillain-Barre) , myasthenia gravis, stwardnienie rozsiane). Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I, chorobą Gravesa-Basedowa, zapaleniem tarczycy Hashimoto, łuszczycą i innymi łagodnymi chorobami autoimmunologicznymi nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego mogą zostać włączeni według uznania badacza.
10. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
11. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
12. Wcześniejsza ekspozycja na terapie inhibitorami punktów kontrolnych limfocytów T.
13. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie zaleceń wymagania dotyczące badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia AE lub utrudniają pacjentowi wyrażenie świadomej pisemnej zgody.
14. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
15. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką u pacjentów z podejrzeniem czynnej infekcji), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), zapalenie wątroby C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
17. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.