Undersøgelse af Durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) og Trametinib (MEKi) i MSS Metastatic Colon Cancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk kolorektal cancer.
2. Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1-kriterier.
3. Patienterne skal som minimum have været i behandling med fluoropyrimidin og enten oxaliplatin eller irinotecan.
4. Alder >/=18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​denne kombination til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
5. Kropsvægt > 30 kg.
6. Forventet levetid på mere end 6 måneder.
7. ECOG ydeevnestatus 0-1 (Karnofsky >/=70%).
8. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor: - Leukocytter >/=3.000/mcL, Absolut neutrofiltal >/=1.500/mcL, Hæmoglobin >/=9,0g/dL, Blodplader >/=75.000/mcL, total bilirubin < 1,5 X institutionelle normale grænser (personer med kendt Gilbert syndrom er kvalificerede med total bilirubin < 3,0 mg/dL), ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 X institutionel ULN (</= 5 hvis levermetastaser er til stede), kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER, kreatininclearance > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault eller 24 timers urinopsamling.
9. Kendt MSS-status af enten IHC eller PCR. Kendt eller evaluerbar BRAF- og KRAS-status.
10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale forsøgspersoner. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder: -- Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
11. Inklusion #10 fortsat -- Kvinder >/=50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
12. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge og vil blive fjernet fra undersøgelsen.
13. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
14. Vilje til at få 2 tumorbiopsier; den første før og den anden under behandling (valgfrit for alle patienter og kan blive obligatorisk for at sikre, at 15 patienter på MTD har parrede biopsier).

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har fået kemoterapi inden for 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
2. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade >/=2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne: -- Forsøgspersoner med Grad >/=2 neuropati vil blive evalueret på en case-by -sagsgrundlag efter samråd med hovedefterforskeren.-- Forsøgspersoner med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med den primære investigator.
3. Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
4. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
5. Patienter med kendte hjernemetastaser eller leptomeningeal carcinomatose vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen, før studiestart.
6. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >/= 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion.
7. Anamnese med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom (ILD).
8. Historie om allogen organtransplantation.
9. Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, herunder patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom (colitis ulcerosa eller Crohns sygdom); patienter med en anamnese med symptomatisk sygdom (f.eks. leddegigt, systemisk sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis (f.eks. Wegeners granulomatose) og centralnervesystemet eller motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun syndrom (f.eks. Guillain) , myasthenia gravis, multipel sklerose). Forsøgspersoner med vitiligo, type I diabetes mellitus, Graves sygdom, Hashimoto thyroiditis, psoriasis og anden mild autoimmun sygdom, der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig efter investigatorens skøn.
10. Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter indgivelse af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
11. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Forsøgspersoner, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
12. Forudgående eksponering for T-celle checkpoint-hæmmerbehandlinger.
13. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse compliance med undersøgelseskrav, øger risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromitterer patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
14. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
15. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-testning i overensstemmelse med lokal praksis for patienter, der mistænkes for at have aktiv infektion), hepatitis B (kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
16. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
17. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.