Studie van Durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) en Trametinib (MEKi) bij MSS gemetastaseerde colonkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde colorectale kanker hebben.
2. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de criteria van RECIST v1.1.
3. Patiënten moeten op zijn minst een eerdere behandeling hebben gehad met een fluoropyrimidine en ofwel oxaliplatine ofwel irinotecan.
4. Leeftijd >/=18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van deze combinatie bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
5. Lichaamsgewicht > 30 kg.
6. Levensverwachting van meer dan 6 maanden.
7. ECOG-prestatiestatus 0-1 (Karnofsky >/=70%).
8. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd: - Leukocyten >/=3.000/mcl, absoluut aantal neutrofielen >/=1.500/mcl, hemoglobine >/=9,0 g/dl, Bloedplaatjes >/=75.000/mcl, totaal bilirubine < 1,5 x institutionele normaallimieten (proefpersonen met bekend syndroom van Gilbert komen in aanmerking met totaal bilirubine < 3,0 mg/dl), AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 x instelling ULN (</= 5 als er levermetastasen aanwezig zijn), creatinine binnen normale institutionele grenzen OF, creatinineklaring > 40 ml/min volgens Cockcroft-Gault of 24-uurs urineverzameling.
9. Bekende MSS-status door IHC of PCR. Bekende of evalueerbare BRAF- en KRAS-status.
10. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale proefpersonen. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing: -- Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
11. Inclusie #10 vervolg -- Vrouwen >/=50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, door bestraling geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden door chemotherapie geïnduceerde menopauze heeft gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen en zal ze uit het onderzoek worden verwijderd.
13. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
14. Bereidheid om 2 tumorbiopten te ondergaan; de eerste vóór en de tweede tijdens de therapie (optioneel voor alle patiënten en kan verplicht worden om ervoor te zorgen dat 15 patiënten bij MTD gepaarde biopsieën hebben).

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die chemotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad >/=2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria: -- Proefpersonen met Graad >/=2 neuropathie zullen per geval worden beoordeeld -case basis na overleg met de hoofdonderzoeker.-- Proefpersonen met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de hoofdonderzoeker.
3. Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
4. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar.
5. Patiënten met bekende hersenmetastasen of leptomeningeale carcinomatose zullen worden uitgesloten van deze klinische studie. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
6. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) >/= 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fridericia's correctie.
7. Geschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte (ILD).
8. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
9. Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn); patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis (bijv. Wegener-granulomatose) en centrale zenuwstelsel of motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. syndroom van Guillain-Barre , myasthenia gravis, multiple sclerose). Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, de ziekte van Grave, Hashimoto-thyroïditis, psoriasis en andere milde auto-immuunziekten die geen systemische behandeling vereisen, mogen zich inschrijven naar goeddunken van de onderzoeker.
10. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
11. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Proefpersonen, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
12. Eerdere blootstelling aan therapieën met T-celcontrolepuntremmers.
13. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de therapietrouw zouden beperken. studievereisten, het risico op bijwerkingen aanzienlijk verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
14. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
15. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk voor patiënten die ervan verdacht worden een actieve infectie te hebben), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
16. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaar potentieel die niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.
17. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.