Studie av Durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) og Trametinib (MEKi) i MSS metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk kolorektal kreft.
2. Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1-kriterier.
3. Pasienter må ha hatt minst tidligere behandling med fluoropyrimidin og enten oksaliplatin eller irinotekan.
4. Alder >/=18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av denne kombinasjonen hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
5. Kroppsvekt > 30 kg.
6. Forventet levealder over 6 måneder.
7. ECOG ytelsesstatus 0-1 (Karnofsky >/=70%).
8. Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor: - Leukocytter >/=3000/mcL, Absolutt nøytrofiltall >/=1500/mcL, Hemoglobin >/=9,0g/dL, Blodplater >/=75 000/mcL, total bilirubin < 1,5 X institusjonelle normalgrenser (pasienter med kjent Gilbert syndrom er kvalifisert med total bilirubin < 3,0 mg/dL), ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 X institusjonell ULN (</= 5 hvis levermetastaser er tilstede), kreatinin innenfor normale institusjonsgrenser ELLER, kreatininclearance > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault eller 24 timers urinsamling.
9. Kjent MSS-status av enten IHC eller PCR. Kjent eller evaluerbar BRAF- og KRAS-status.
10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale personer. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder: -- Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon. i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
11. Inkludering #10 forts. -- Kvinner >/= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menstruasjon >1 år siden, hadde kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
12. Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart og vil bli fjernet fra studien.
13. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
14. Vilje til å ta 2 tumorbiopsier; den første før og den andre under behandling (valgfritt for alle pasienter og kan bli obligatorisk for å sikre at 15 pasienter ved MTD har parede biopsier).

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har hatt kjemoterapi innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet.
2. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade >/=2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene: -- Forsøkspersoner med Grad >/=2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak. -saksgrunnlag etter samråd med hovedetterforsker.-- Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med hovedutforskeren.
3. Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler.
4. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før første dose med studiemedisin. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
5. Pasienter med kjente hjernemetastaser eller leptomeningeal karsinomatose vil bli ekskludert fra denne kliniske studien. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT hver fortrinnsvis med IV kontrast av hjernen før studiestart.
6. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) >/= 470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon.
7. Anamnese med pneumonitt eller interstitiell lungesykdom (ILD).
8. Historie om allogen organtransplantasjon.
9. Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom inkludert pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom (ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom); pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt (f.eks. Wegeners granulomatose) og sentralnervesystem eller motorisk nevropati som anses av autoimmun syndrom (f.eks. Guillain) , myasthenia gravis, multippel sklerose). Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, Graves sykdom, Hashimoto tyreoiditt, psoriasis og andre milde autoimmune sykdommer som ikke krever systemisk behandling har tillatelse til å melde seg på etter etterforskerens skjønn.
10. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
11. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Forsøkspersoner, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
12. Tidligere eksponering for T-cellekontrollpunkthemmerterapi.
13. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
14. Anamnese med aktiv primær immunsvikt.
15. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis for pasienter mistenkt for å ha aktiv infeksjon), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C, eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Personer som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA.
16. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer, eller mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med studiemedisiner.
17. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.