Zkoumání role ghrelinu při regulaci chuti k jídlu a příjmu energie u pacientů po bariatrické chirurgii (BARI-INSIGHT) (BARI-INSIGHT)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí ve věku 18 až 64 let včetně.
2. Minimálně 1 rok od primární RYGB nebo primární SG.
3. Špatný úbytek hmotnosti (≤ 20 % celkové tělesné hmotnosti), který nelze přičíst chirurgické nebo psychologické příčině.
4. Suboptimální hladina AG stimulovaná živinami hodnocená screeningovým testem jídla. Suboptimální odpověď ghrelinu je definována jako poměr AG:DAG (vyjádřený v procentech) > 10 % a/nebo selhání potlačení AG (tj. <20 %) v reakci na standardní tekuté jídlo o obsahu 500 kcal.
5. Hmotnostně stabilní po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem, stanoveno ≤5 % variací tělesné hmotnosti během této doby.
6. BMI ≤60 kg/m2
7. Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni používat vysoce účinné metody antikoncepce, přičemž preferovány jsou dvě metody, a to od podpisu souhlasu do 8 týdnů po ukončení léčby (Příloha 2).
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před registrací ke zkušební léčbě. POZNÁMKA: Subjekty jsou považovány za osoby, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní (tj. podstoupily hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo jsou postmenopauzální.
9. Umět číst a psát v angličtině.
10. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie.

Kritéria vyloučení:

1. Prodělal primární bariatrický chirurgický zákrok jiný než žaludeční bypass a sleeve gastrektomii nebo revizní bariatrickou operaci jakéhokoli typu operace.
2. Účast v jiné klinické intervenční studii kdykoli během náboru a provádění studie.
3. Účast v klinické studii během 30 dnů (definovaná jako poslední dávka studovaného léku) před první dávkou GLWL-01.
4. Zaměstnanci společnosti Eli Lilly and Company nebo GLWL Research Inc., vyšetřovatelé nebo pracovníci na místě, kteří jsou přímo spojeni s touto studií, a jejich nejbližší rodina. Nejbližší rodina je definována jako manžel, rodič, dítě nebo sourozenec, ať už biologický nebo legálně osvojený.
5. Hmotnost přesahující 200 kg (kvůli omezením analyzátoru tělesného složení použitého v BARI-OPTIMISE Trial)
6. Těhotné nebo kojící matky.
7. Známá nebo předpokládaná hypersenzitivita na GLWL-01 450 mg 300 mg a placebo nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v jejich formulaci.

8. Aktivní diabetes mellitus 1. nebo 2. typu

   a) Pacienti s úplnou remisí diabetu jsou však způsobilí. Kompletní remise je definována jako návrat k normálním hodnotám glukózového metabolismu (HbA1c <6,5 %, glukóza nalačno <5,6 mmol/l) trvající nejméně 1 rok bez aktivní farmakologické terapie nebo probíhajících procedur.

9. Anamnéza klinicky zjevného nekontrolovaného nebo neléčeného endokrinního onemocnění, jako je onemocnění hypofýzy, nadledvin nebo štítné žlázy.

10. Klinicky významné kardiovaskulární abnormality:

    1. Nestabilní hypertenze, klinicky významné abnormality EKG, cirhóza jater.
    2. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg).
    3. Známá srdeční arytmie, včetně případů, kdy byla asymptomatická nebo arytmie v anamnéze.
    4. Srdeční frekvence ≥ 100 tepů/minutu při screeningu na dvou samostatných měřeních.
    5. Anamnéza cévní mozkové příhody, nestabilní anginy pectoris, akutního koronárního syndromu, městnavého srdečního selhání třídy III-IV podle New York Heart Association během předchozích 12 měsíců.
    6. mít abnormalitu na 12svodovém EKG, včetně korigovaného QT intervalu s Frederičinou korekcí (QTcF) > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy nebo abnormalitu, která podle názoru zkoušejícího zvyšuje rizika spojená s účastí na studie. Pokud QTcF nesplňuje kritéria, lze EKG jednou zopakovat po 5 minutách klidu.
11. Renální poškození (odhadovaná rychlost glomerulární infiltrace eGFR <60 ml/min 1,73 m2)

12. Anamnéza nebo známky onemocnění jater

    1. Chronické onemocnění: včetně, aniž by byl výčet omezující, chronického alkoholického onemocnění jater, cirhózy jakékoli příčiny nebo chronické autoimunitní hepatitidy.
    2. Akutní onemocnění: nedávná anamnéza (do 3 měsíců od screeningu) akutní virové hepatitidy
    3. Hodnoty jaterních testů (AST, ALT, GGT, ALP) > 3x horní normální hranice

13. Anamnéza onemocnění žlučových cest včetně primární sklerotizující cholangitidy.

    a) Pacienti s anamnézou cholecystektomie více než 6 měsíců před screeningem jsou způsobilí pro nábor.

14. Pankreatitida v anamnéze.
15. Důkaz infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B, hepatitidy C a/nebo pozitivní výsledky screeningu na příslušné protilátky na HIV, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti hepatitidě C.

16. Důkaz významného aktivního nebo nestabilního/nekontrolovaného psychiatrického onemocnění v anamnéze.

    1. Celoživotní historie sebevražedného chování nebo těžké deprese hodnocená přímým dotazováním a přezkoumáním anamnézy.
    2. Pacienti, jejichž chorobný stav je považován za stabilní a očekává se, že zůstanou stabilní v průběhu studie, podle názoru zkoušejícího, mohou být zváženi pro zařazení, pokud neužívají vyloučené léky.
17. Použití léků na hubnutí do 30 dnů od první dávky studovaného léku.
18. Současné užívání agonisty receptoru GLP-1/inhibitorů DPPIV/inzulínu.

19. Nelze se zdržet nebo předvídat použití:

    1. Jakákoli léčiva, o kterých je známo, že jsou významnými inhibitory enzymů cytochromu P450 (CYP)3A a/nebo P-glykoproteinu (P-gp), včetně pravidelné konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy po dobu 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva a v průběhu studie. Hlavní zkoušející (PI) nebo zmocněnec budou konzultovat příslušné zdroje, aby potvrdil absenci farmakokinetické (PK) nebo farmakodynamické (PD) interakce se studovaným léčivem. Během studie může být povolen paracetamol (až 2 gramy za 24 hodin).
    2. Jakákoli léčiva, o kterých je známo, že jsou významnými induktory enzymů CYP3A a/nebo P-gp, včetně třezalky tečkované, po dobu 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva a v průběhu studie. PI nebo pověřená osoba budou konzultovat příslušné zdroje, aby potvrdili absenci PK/PD interakce se studovanou medikací.
20. V současné době užíváte simvastatin >10 mg denně, atorvastatin >20 mg denně nebo lovastatin >20 mg denně. Dávky těchto statinů v kombinovaných přípravcích by neměly překročit tyto definované úrovně dávek. Pacienti s anamnézou myopatie/rhabdomyolýzy vyvolané statiny by měli být rovněž vyloučeni.
21. Pravidelný uživatel známých návykových látek a/nebo vykazuje pozitivní nálezy při screeningu drog v moči.
22. Průměrný týdenní příjem alkoholu, který přesahuje 21 jednotek týdně (muži ≤ 65 let) a 14 jednotek týdně (ženy a muži > 65 let), nebo není ochoten přestat konzumovat alkohol po dobu trvání studie (1 jednotka = 360 ml piva; 150 ml vína; 45 ml destilátu).
23. Venózní přístup je nedostatečný pro odběr krve podle protokolu.
24. Jakákoli větší operace během 60 dnů před první dávkou nebo plánovaná elektivní operace během studie.
25. Nevhodné pro zařazení do studie podle názoru zkoušejícího.