Indagare sul ruolo della grelina nella regolazione dell'appetito e dell'assunzione di energia nei pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica (BARI-INSIGHT) (BARI-INSIGHT)

Criterio di inclusione:

1. Adulti dai 18 ai 64 anni compresi.
2. Minimo 1 anno dal RYGB primario o SG primario.
3. Scarsa perdita di peso (≤20% peso corporeo totale WL) non attribuibile a una causa chirurgica o psicologica.
4. Livello di AG stimolato dai nutrienti subottimale valutato da un test del pasto di screening. La risposta subottimale della grelina è definita come rapporto AG:DAG (espresso in percentuale) >10% e/o mancata soppressione dell'AG (es. <20%) in risposta a un pasto liquido standard da 500 kcal.
5. Peso stabile per almeno 3 mesi prima dello screening, determinato da una variazione ≤5% del peso corporeo in questo periodo.
6. IMC ≤60 kg/m2
7. Le donne in età fertile e gli uomini devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, con due metodi preferiti, dal momento in cui viene firmato il consenso fino a 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento (Appendice 2).
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima di essere registrate per il trattamento di prova. NOTA: I soggetti sono considerati non potenzialmente fertili se sono chirurgicamente sterili (ovvero sono stati sottoposti a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o sono in postmenopausa.
9. In grado di leggere e scrivere in inglese.
10. - Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto e rispettare il protocollo dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Aveva una procedura di chirurgia bariatrica primaria diversa dal bypass gastrico e dalla gastrectomia a manica o chirurgia bariatrica di revisione di qualsiasi tipo di operazione.
2. Partecipazione ad altri studi di intervento clinico in qualsiasi momento durante il reclutamento e l'esecuzione dello studio.
3. Partecipazione a uno studio clinico entro 30 giorni (definiti come ultima dose del farmaco in studio) prima della prima dose GLWL-01.
4. Dipendenti, investigatori o personale del sito di Eli Lilly and Company o GLWL Research Inc. direttamente affiliati a questo studio e loro parenti stretti. Per parentela diretta si intende un coniuge, un genitore, un figlio o un fratello, biologico o legalmente adottato.
5. Peso superiore a 200 kg (a causa delle limitazioni dell'analizzatore della composizione corporea impiegato nella sperimentazione BARI-OPTIMISE)
6. Madri in gravidanza o in allattamento.
7. Ipersensibilità nota o sospetta a GLWL-01 450 mg 300 mg e placebo o a uno qualsiasi degli eccipienti coinvolti nella loro formulazione.

8. Diabete mellito attivo, tipo 1 o 2

   a) Sono comunque eleggibili i pazienti con remissione completa del diabete. La remissione completa è definita come il ritorno alle normali misure del metabolismo glucidico (HbA1c <6,5%, glicemia a digiuno <5,6 mmol/l) della durata di almeno 1 anno in assenza di terapia farmacologica attiva o procedure in corso.

9. Storia di malattie endocrine clinicamente manifeste, non controllate o non trattate come malattie ipofisarie, surrenali o tiroidee.

10. Anomalie cardiovascolari clinicamente significative:

    1. Ipertensione instabile, anomalie ECG clinicamente significative, cirrosi epatica.
    2. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg).
    3. Aritmia cardiaca nota, anche se asintomatica o precedente storia di aritmia.
    4. Frequenza cardiaca ≥ 100 battiti/minuto allo screening su due misurazioni separate.
    5. Storia di ictus, angina instabile, sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia classe III-IV secondo la New York Heart Association nei 12 mesi precedenti.
    6. Avere un'anomalia nell'ECG a 12 derivazioni, compreso l'intervallo QT corretto con la correzione di Frederica (QTcF) >450 msec per gli uomini e >470 msec per le donne o un'anomalia che, a parere dello sperimentatore, aumenta i rischi associati alla partecipazione a lo studio. Se il QTcF non soddisfa i criteri, gli ECG possono essere ripetuti una volta dopo 5 minuti di riposo.
11. Compromissione renale (velocità di infiltrazione glomerulare stimata eGFR <60 ml/min 1,73 m2)

12. Storia o evidenza di malattia del fegato

    1. Malattie croniche: incluse ma non limitate a malattie epatiche alcoliche croniche, cirrosi di qualsiasi causa o epatite cronica autoimmune.
    2. Malattia acuta: storia recente (entro 3 mesi dallo screening) di epatite virale acuta
    3. Valori dei test di funzionalità epatica (AST, ALT, GGT, ALP) > 3 volte il limite normale superiore

13. Storia di malattia biliare inclusa colangite sclerosante primitiva.

    a) I pazienti con una storia di colecistectomia più di 6 mesi prima dello screening sono eleggibili per il reclutamento.

14. Storia di pancreatite.
15. Evidenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B, epatite C e/o risultati positivi allo screening per i rispettivi anticorpi per HIV, antigene di superficie dell'epatite B o anticorpi dell'epatite C.

16. Evidenza di significativa malattia psichiatrica attiva o instabile/non controllata da anamnesi medica.

    1. Storia una tantum di comportamento suicidario o grave depressione valutata mediante domande dirette e revisione della storia medica.
    2. I pazienti il ​​cui stato di malattia è considerato stabile e si prevede che rimanga stabile per tutto il corso dello studio, secondo il parere dello sperimentatore, possono essere presi in considerazione per l'inclusione se non assumono farmaci esclusi.
17. Uso di farmaci per la perdita di peso entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
18. Uso concomitante di agonista del recettore GLP-1/inibitori DPPIV/insulina.

19. Impossibile astenersi o anticipare l'uso di:

    1. Qualsiasi farmaco noto per essere un inibitore significativo degli enzimi del citocromo P450 (CYP) 3A e/o della glicoproteina P (P-gp), compreso il consumo regolare di pompelmo o succo di pompelmo per 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante lo studio. Fonti appropriate saranno consultate dal ricercatore principale (PI) o designato per confermare la mancanza di interazione farmacocinetica (PK) o farmacodinamica (PD) con il farmaco in studio. Il paracetamolo (fino a 2 grammi per periodo di 24 ore) può essere consentito durante lo studio.
    2. Qualsiasi farmaco noto per essere induttore significativo degli enzimi CYP3A e/o P-gp, inclusa l'erba di San Giovanni, per 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante lo studio. Fonti appropriate saranno consultate dal PI o dal designato per confermare la mancanza di interazione PK/PD con il farmaco in studio.
20. Attualmente assume simvastatina > 10 mg al giorno, atorvastatina > 20 mg al giorno o lovastatina > 20 mg al giorno. Le dosi di queste statine nei prodotti di combinazione non devono superare questi livelli di dose definiti. Devono essere esclusi anche i pazienti con una storia di miopatia/rabdomiolisi indotta da statine.
21. Utilizzatore abituale di droghe d'abuso note e/o mostra risultati positivi allo screening delle droghe urinarie.
22. Un'assunzione settimanale media di alcol che supera le 21 unità a settimana (maschi ≤65 anni di età) e le 14 unità a settimana (femmine e maschi >65 anni di età), o non è disposto a interrompere il consumo di alcol per la durata dello studio (1 unità = 360 mL di birra; 150 mL di vino; 45 mL di distillati).
23. Accesso venoso insufficiente per consentire il prelievo di sangue come da protocollo.
24. Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 60 giorni prima della prima dose o ha pianificato interventi chirurgici elettivi durante lo studio.
25. Non idoneo per l'inclusione nello studio secondo il parere dello sperimentatore.