Studie k posouzení bezpečnosti a aktivity kombinované terapie VRC07-523LS a Vorinostatu na osobách infikovaných HIV

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18 let a < 65 let
2. Schopnost a ochota účastníka dát písemný informovaný souhlas. Poznámka: Vzhledem k nedostatku předvídatelného přínosu pro účastníky studie nebudou mentálně nezpůsobilí účastníci zapsáni.

3. Infekce HIV dokumentovaná jakýmkoli licencovaným rychlým testem HIV nebo soupravou pro testování enzymu HIV nebo chemiluminiscenční imunoanalýzy (E/CIA) kdykoli před vstupem do studie a potvrzená licencovaným Western blotem nebo druhým testem na protilátky jinou metodou než počáteční rychlý HIV a/nebo E/CIA, nebo HIV-1 antigenem, plazmatický HIV-1 RNA virový test.

   Reaktivní počáteční rychlý test by měl být potvrzen buď jiným typem rychlého testu nebo E/CIA, který je založen na jiném preparátu antigenu a/nebo odlišném principu testu (např. nepřímý versus kompetitivní), nebo Western blotem nebo plazmatickým HIV -1 virová zátěž RNA.

4. Na kontinuální antiretrovirové terapii (ART definovaná níže pod kritériem pro zařazení č. 5) po dobu nejméně 24 měsíců před screeningem.

   Poznámka: Kontinuální ART před screeningem je definováno tak, že během 3 měsíců před screeningem nechybí více než 9 dní celkem.

5. Mezi povolené režimy patří:

   1. Nejméně 3 látky ART (nepočítá se ritonavir, pokud je celková denní dávka nižší než 200 mg, nebo kobicistat jako jedna z látek)

      Poznámka: Jedno z činidel musí obsahovat inhibitor integrázy, NNRTI (inhibitory nenukleosidové reverzní transkriptázy) nebo zesílený PI (inhibitor proteázy).

      NEBO

   2. Dvě ART činidla, ve kterých je jedním z činidel buď zesílený PI nebo inhibitor integrázy.

   Poznámka: Další plně supresivní antiretrovirové kombinace budou zváženy případ od případu.

   Poznámka: Předchozí změny nebo eliminace léků pro snazší dávkovací schéma, intoleranci, toxicitu, zlepšený profil vedlejších účinků nebo v rámci skupiny léků jsou povoleny, pokud byl zachován alternativní supresivní režim, ale ne do 30 dnů před screeningem.

   Poznámka: Změny ve formulaci nebo dávce léčiva jsou povoleny (např. tenofovir-disoproxyl-fumarát (TDF) na tenofovir-alafenamid (TAF), ritonavir na kobicistat nebo samostatné dávkování ART činidla na fixní kombinaci), ale žádné během 30 dnů před screeningem .

6. Schopnost a ochota účastníka pokračovat v ART po celou dobu studie.
7. Schopný a ochotný dodržovat protokol terapie, harmonogram a je považován za adherentního k antiretrovirové terapii.

8. Plazmatická HIV-1 RNA <50 kopií/ml ve 3 časových bodech v předchozích 24 měsících před screeningem a nikdy ≥50 kopií/ml ve 2 po sobě jdoucích časových bodech za posledních 24 měsíců.

   Poznámka: Dokumentovaná plazmatická HIV-1 RNA musí být provedena jakoukoli laboratoří v USA, která má certifikaci Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) nebo její ekvivalent.

9. Alespoň 1 dokumentovaný výsledek plazmatické HIV-1 RNA <50 kopií/ml ≥24 měsíců, ale ≤ 36 měsíců před screeningem.
10. Plazmatická hladina HIV-1 RNA <50 kopií/ml na testu HIV RNA schváleném FDA při screeningu, provedeném v laboratoři certifikované v USA (CLIA Certified Laboratory) (nebo jeho ekvivalentu).
11. Počet buněk CD4 ≥ 350 buněk/mm³ získaný během 90 dnů před vstupem do studie, provedené v jakékoli certifikované laboratoři CLIA v USA (nebo v jejím ekvivalentu).
12. Negativní výsledek protilátek proti hepatitidě C (HCV) do 60 dnů před vstupem do studie nebo, pokud je účastník pozitivní na protilátky proti HCV, negativní HCV RNA během 60 dnů před vstupem do studie.
13. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) negativní během 60 dnů před vstupem do studie.

14. Test uvolňování interferonu-gama (IGRA) na tuberkulózu (TB) s negativními výsledky během 60 dnů před vstupem do studie.

    Poznámka: Do studie se mohou zapsat účastníci s předchozí pozitivní TB IGRA a zdokumentovaným důkazem o ukončené profylaktické léčbě a nemusí podstoupit IGRA při screeningu. Účastníci s předchozí pozitivní IGRA, kteří nedokončili profylaxi, budou vyloučeni.

15. Muži a ženy, kteří nemají reprodukční potenciál (viz níže), jsou způsobilí bez nutnosti použití antikoncepce. Přijatelná dokumentace sterilizace a menopauzy je uvedena níže.

    a) Písemná nebo ústní dokumentace sdělená lékařem nebo jeho personálem o jednom z následujících:

    1. Zpráva/dopis lékaře
    2. Operační zpráva nebo jiná zdrojová dokumentace v pacientově záznamu (laboratorní zpráva o azoospermii je nutná k dokumentaci úspěšné vazektomie u jakéhokoli partnera, kterému bylo při narození přiděleno mužské pohlaví, hysterektomie, ooforektomie, nechirurgická trvalá sterilizace nebo podvázání vejcovodů.)
    3. Shrnutí vypouštění
    4. Zdokumentovaná nebo účastníky hlášená nepřítomnost období ≥ jeden rok musí být potvrzena měřením folikuly stimulujícího hormonálního faktoru (FSH) zvýšeným do rozmezí menopauzy stanoveného oznamující laboratoří.
16. Všichni účastníci musí souhlasit s tím, že se během studie a 4 měsíce po jejich poslední infuzi nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus o otěhotnění nebo oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro, darování vajíček).

17. Všichni muži účastnící se sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí souhlasit s důsledným používáním alespoň jedné z následujících forem antikoncepce po dobu nejméně 21 dnů před návštěvou 3 a po dobu 4 měsíců po jejich poslední infuzi:

    a) Kondomy (mužské nebo ženské) se spermicidním činidlem nebo bez něj b) Bránice nebo cervikální uzávěr se spermicidem c) Nitroděložní tělísko (IUD) d) Podvázání vejcovodů e) Hormonální antikoncepce f) Úspěšná vasektomie

    Poznámka: Pro partnerky, které dostávají ritonavir nebo kobicistat, nejsou antikoncepce na bázi estrogenu spolehlivé a měla by být navržena alternativní metoda.

18. Schopnost a ochota poskytnout adekvátní informace o lokátoru.
19. Schopnost a ochota efektivně komunikovat se studijním personálem; považovány za spolehlivé, ochotné a spolupracující, pokud jde o dodržování požadavků protokolu.
20. Přiměřený cévní přístup pro infuzi a leukaferézu.
21. Schopný polykat pilulky bez potíží.

22. Souhlasí s tím, že se během studijního období nezapíše do další studie výzkumného výzkumného agenta.

    Poznámka: Agent pro výzkumný výzkum je definován jako jakýkoli nelicencovaný testovaný lék, který dosud nebyl schválen FDA pro zamýšlené použití u lidí.

23. Přiměřená funkce orgánů, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mm^3; Krevní destičky ≥125 000 / mm^3; Hemoglobin ≥ 13 g/dl (muži) a ≥ 11 g/dl (ženy)

Koagulace: Protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN)

Chemie: Hladiny K+ - V normálních mezích; hladiny Mg++ ≥ 1,2 miliekvivalentů/l, ale <1,5 x ULN; Glukóza – Screening glykémie v séru ≤ 1. stupeň (nalačno nebo bez lačnění); Albumin ≥ 3,3 g/dl

Renální: Clearance kreatininu určená rovnicí chronického onemocnění ledvin (CKD)-Epi

Játra: Celkový bilirubin v séru - Celkový bilirubin < 1,5 X ULN. Pokud je celkový bilirubin zvýšený, přímý bilirubin musí být < 2násobek rozmezí ULN.

Poznámka: Pokud je účastník na terapii obsahující atazanavir, pak by měl být měřen přímý bilirubin místo celkového bilirubinu a musí být ≤ 1,0 mg/dl.; aspartátaminotransferáza (AST, SGOT) a alanintransamináza (ALT, SGPT) ≤ 1,25 X ULN; alkalická fosfatáza ≤ 2,0 X ULN; lipáza < 1,6 X ULN; Analýza moči: Protein v moči – negativní nebo povolený stopový limit ULN = horní hranice normálu

Kritéria vyloučení:

1. Známá alergie nebo citlivost na složky VOR
2. Závažné nežádoucí reakce na složky formulace VRC07-523LS, VRC01 nebo VRC01LS, včetně anamnézy anafylaxe a souvisejících příznaků, jako je kopřivka, dýchací potíže, angioedém a/nebo bolest břicha.
3. Ženy bez dokumentace hladiny FSH naznačující menopauzu, hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii, bilaterální tubární ligaci nebo nechirurgickou sterilizaci.
4. Příjem sloučenin s aktivitou podobnou inhibitoru histondeacetylázy (HDAC), jako je kyselina valproová, během 30 dnů před screeningem. Potenciální účastníci mohou provádět screening po 30denním období vymývání.

5. Jakýkoli výzkumný výzkumný agent do 30 dnů před vstupem do studie.

   Poznámka: Společný zápis do pouze observačních studií je povolen.

   Poznámka: Společná registrace do jiných studií s použitím léků schválených FDA, které nejsou jinak uvedeny jako zakázané, bude hodnocena PI studie a povolena případ od případu.

6. Plazmatická HIV RNA ≥150 kopií/ml během 6 měsíců před screeningem.
7. Hmotnost > 115 kg

8. Neléčená infekce syfilis (definovaná jako pozitivní rychlá reaginace plazmy (RPR) bez jasné dokumentace léčby).

   Poznámka: V případech neléčené syfilis může účastník provést rescreening po dokumentaci adekvátní léčby syfilis

9. Současná léčba HCV pomocí antivirové terapie nebo účastníci, kteří podstoupili léčbu HCV během 6 měsíců před screeningem.

10. Během 90 dnů před vstupem použijte některou z následujících látek: imunosupresivní, imunomodulační, cytokinové nebo růst stimulující faktory, jako jsou systémové kortikosteroidy, cyklosporin, methotrexát, azathioprin, protilátka proti CD25, interferon (IFN), interleukin-2 (IL- 2).

    Nevylučující: [1] kortikosteroidní nosní sprej; [2] inhalační kortikosteroidy; [3] topické steroidy pro mírnou, nekomplikovanou dermatitidu; nebo [4] jeden cyklus perorálního/rodičovského prednisonu nebo jeho ekvivalentu v dávkách <2 mg/kg/den a délce léčby <11 dní s dokončením alespoň 30 dní před zařazením.

11. Současné užívání Coumadinu, warfarinu nebo jiných antikoagulancií odvozených od Coumadinu.
12. Před přijetím imunoterapie HIV během 6 měsíců před screeningem.
13. Předchozí příjem více než tří dávek Vorinostatu.
14. Před přijetím humanizovaných nebo lidských monoklonálních protilátek (mAb) během 2 měsíců před screeningem, ať už licencovaným nebo testovaným, bude způsobilost stanovena PI studie případ od případu.
15. Během 90 dnů před vstupem do studie obdržel jakýkoli infuzní krevní produkt, imunoglobulin nebo hematopoetické růstové faktory.
16. Těhotenství nebo kojení.
17. Anamnéza nebo jiný důkaz vážného onemocnění, zhoubného bujení, imunodeficience jiné než HIV nebo jakéhokoli jiného stavu, který by podle názoru zkoušejícího činil účastníka nevhodným pro studii, po dobu nejméně 90 dnů před screeningem.

18. Autoimunitní onemocnění v anamnéze

    Není vyloučeno: Osoby s mírným, stabilním a nekomplikovaným autoimunitním onemocněním, které nevyžaduje imunosupresivní medikaci a které podle úsudku zkoušejícího (nebo pověřené osoby) pravděpodobně nepodléhá exacerbaci a pravděpodobně nebude komplikovat nežádoucí příhodu (AE) hodnocení.

19. Použití topických steroidů na celkovou plochu přesahující 15 cm-2 během 30 dnů před screeningem.
20. Léčba aktivní oportunní infekce definující AIDS během 90 dnů před screeningem.

21. Historie malignity za posledních 5 let.

    Poznámka: Anamnéza nemelanomového karcinomu kůže (např. bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže) není vylučující s dokumentací o kompletní resekci alespoň 3 měsíce před zařazením do studie).

22. Povinně zadržený (nedobrovolně uvězněný) za účelem léčby buď psychiatrické nemoci, nebo fyzické nemoci, např.

23. Známé psychiatrické, lékařské, pracovní poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly schopnost účastníka plně spolupracovat s požadavky studie podle posouzení zkoušejícího (nebo zmocněnce) studie.

    Konkrétně vylučující: [1] nedávná psychóza; [2] pokračující riziko sebevraždy; nebo [3] nedávná historie pokusu o sebevraždu nebo gesta.

24. Anamnéza nebo jiný klinický důkaz významného zdravotního stavu, který zahrnuje, ale není omezen na:

    a) Proces, který by ovlivnil imunitní odpověď b) Proces, který by vyžadoval léky, které ovlivňují imunitní odpověď c) Jakákoli kontraindikace opakovaných injekcí, infuzí nebo odběrů krve d) Stav nebo proces (např. chronická kopřivka nebo nedávná injekce nebo infuze se známkami reziduálního zánětu), u nichž by známky a příznaky mohly být zaměněny s reakcemi na studovaný produkt

25. Současná antituberkulózní léčba

26. Diabetes mellitus typu 1

    Poznámka: Jedinci s diabetem 2. typu, kteří splňují zařazovací kritéria pro glukózu (inkluzní kritérium č. 23), nejsou vyloučeni.

27. Anamnéza onemocnění koronárních tepen, městnavého srdečního selhání nebo srdeční arytmie vyžadující současnou léčbu před screeningem studie.

28. Hypertenze – Vylučte krevní tlak trvale >150 mm Hg systolický a >100 mm Hg diastolický.

    Poznámka: Zvýšený krevní tlak, ke kterému dochází během výzkumných leukaferézních postupů dokončených během posledních 12 měsíců, je z tohoto požadavku vyloučen. Přijatelná izolovaná převýšení musí být označena jako přijatelná a podepsána PI studie nebo pověřenou osobou.

29. Nestabilní astma (např. náhlé akutní záchvaty bez zjevného spouštěče) nebo některý z následujících stavů za posledních 12 měsíců:

    1. >1 exacerbace příznaků léčených perorálními/rodičovskými kortikosteroidy;
    2. Pohotovostní péče, neodkladná péče, hospitalizace nebo intubace pro astma.
30. Porucha krvácení diagnostikovaná lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatření)
31. Záchvatová porucha: Záchvat(y) v anamnéze během posledních tří let nebo užívání léků používaných k prevenci nebo léčbě záchvatů kdykoli během posledních 3 let.

32. Asplenie v anamnéze – nepřítomnost normální funkce sleziny, jak naznačuje:

    1. Splenektomie
    2. Srpkovitá anémie
33. Hereditární angioedém, získaný angioedém nebo idiopatický angioedém v anamnéze.
34. Nábor a účast vězňů není povolena.