Studio per valutare la sicurezza e l'attività della terapia combinata di VRC07-523LS e Vorinostat su persone con infezione da HIV

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni e < 65 anni di età
2. Capacità e disponibilità del partecipante a dare il consenso informato scritto. Nota: a causa della mancanza di benefici prevedibili per i partecipanti allo studio, i partecipanti mentalmente incompetenti non saranno iscritti.

3. Infezione da HIV documentata da qualsiasi test HIV rapido autorizzato o kit di test immunoenzimatico HIV o chemiluminescenza (E/CIA) in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio e confermata da un Western blot autorizzato o da un secondo test anticorpale con un metodo diverso dall'HIV rapido iniziale e/o E/CIA, o mediante test virale dell'RNA dell'HIV-1 plasmatico dell'antigene dell'HIV-1.

   Un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un E/CIA basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o su un diverso principio del test (ad es. -1 Carica virale dell'RNA.

4. In terapia antiretrovirale continua (ART definita di seguito in Criterio di inclusione n. 5) per almeno 24 mesi prima dello screening.

   Nota: la ART continua prima dello screening è definita come non perdere più di 9 giorni totali nei 3 mesi precedenti lo screening.

5. I regimi consentiti includono:

   1. Almeno 3 agenti ART (senza contare ritonavir se inferiore a una dose giornaliera totale di 200 mg o cobicistat come uno degli agenti)

      Nota: uno degli agenti deve includere un inibitore dell'integrasi, NNRTI (inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa) o un PI potenziato (inibitore della proteasi).

      O

   2. Due agenti ART in cui uno degli agenti è un PI potenziato o un inibitore dell'integrasi.

   Nota: altre combinazioni antiretrovirali completamente soppressive saranno prese in considerazione caso per caso.

   Nota: sono consentite modifiche precedenti o l'eliminazione di farmaci per un programma di dosaggio più semplice, intolleranza, tossicità, profilo di effetti collaterali migliorato o all'interno di una classe di farmaci se è stato mantenuto un regime soppressivo alternativo ma non entro 30 giorni prima dello screening.

   Nota: sono consentite modifiche alla formulazione o alla dose del farmaco (ad esempio, da tenofovir disoproxil fumarato (TDF) a tenofovir alafenamide (TAF), da ritonavir a cobicistat o dosaggio separato dell'agente ART per una combinazione a dose fissa), ma nessuna nei 30 giorni precedenti lo screening .

6. Capacità e volontà del partecipante di continuare l'ART durante lo studio.
7. In grado e disposto ad aderire al protocollo terapeutico, al programma ed è giudicato aderente alla terapia antiretrovirale.

8. HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/mL in 3 punti temporali nei 24 mesi precedenti lo screening e mai ≥50 copie/mL in 2 punti temporali consecutivi negli ultimi 24 mesi.

   Nota: l'RNA dell'HIV-1 plasmatico documentato deve essere eseguito da qualsiasi laboratorio statunitense che disponga di una certificazione CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente.

9. Almeno 1 risultato plasmatico documentato di HIV-1 RNA <50 copie/mL ≥24 mesi ma ≤ 36 mesi prima dello screening.
10. Livello plasmatico di HIV-1 RNA <50 copie/mL su un test dell'HIV RNA approvato dalla FDA allo screening, eseguito presso il laboratorio certificato CLIA degli Stati Uniti (o equivalente).
11. Conta delle cellule CD4 ≥ 350 cellule/mm³ ottenuta entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio, eseguita presso qualsiasi laboratorio certificato CLIA statunitense (o equivalente).
12. Risultato negativo per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio o, se il partecipante è positivo per l'anticorpo per l'HCV, HCV RNA negativo entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio.
13. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio.

14. Test di rilascio dell'interferone-gamma (IGRA) per la tubercolosi (TB) con risultati negativi entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio.

    Nota: i partecipanti con un precedente IGRA positivo per la tubercolosi e prove documentate del completamento del trattamento di profilassi possono iscriversi allo studio e non è necessario sottoporsi a IGRA allo screening. Saranno esclusi i partecipanti con un precedente IGRA positivo che non hanno completato il trattamento di profilassi.

15. Uomini e donne che non hanno potenziale riproduttivo (vedi sotto) sono ammissibili senza richiedere l'uso di contraccettivi. La documentazione accettabile della sterilizzazione e della menopausa è specificata di seguito.

    a) Documentazione scritta o orale comunicata dal medico o dal personale del medico di uno dei seguenti:

    1. Rapporto/lettera del medico
    2. Rapporto operativo o altra documentazione di origine nella cartella clinica del paziente (è necessario un rapporto di laboratorio sull'azoospermia per documentare il successo della vasectomia in qualsiasi partner assegnato al sesso maschile alla nascita, isterectomia, ovariectomia, sterilizzazione permanente non chirurgica o legatura delle tube).
    3. Riepilogo delle dimissioni
    4. L'assenza documentata o segnalata dal partecipante di un periodo per ≥ un anno deve essere confermata con la misurazione del fattore di rilascio dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) elevata nell'intervallo della menopausa come stabilito dal laboratorio di riferimento.
16. Tutti i partecipanti devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad esempio, tentativo attivo di rimanere incinta o di fecondare, donazione di sperma, fecondazione in vitro, donazione di ovociti) durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima infusione.

17. Tutti gli uomini che partecipano ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza devono accettare di utilizzare costantemente almeno una delle seguenti forme di controllo delle nascite per almeno 21 giorni prima della Visita 3 e per 4 mesi dopo l'ultima infusione:

    a) Preservativi (maschili o femminili) con o senza agente spermicida b) Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida c) Dispositivo intrauterino (IUD) d) Legatura delle tube e) Contraccettivo a base di ormoni f) Vasectomia riuscita

    Nota: per le partner di sesso femminile che assumono ritonavir o cobicistat, i contraccettivi a base di estrogeni non sono affidabili e deve essere suggerito un metodo alternativo.

18. Capacità e disponibilità a fornire adeguate informazioni sul localizzatore.
19. Capacità e disponibilità a comunicare efficacemente con il personale dello studio; ritenuti affidabili, disponibili e collaborativi in ​​termini di rispetto dei requisiti del protocollo.
20. Accesso vascolare adeguato per infusione e leucaferesi.
21. In grado di ingoiare pillole senza difficoltà.

22. Accetta di non iscriversi a un altro studio di un agente di ricerca sperimentale durante il periodo di studio.

    Nota: l'agente di ricerca sperimentale è definito come qualsiasi farmaco sperimentale senza licenza non ancora approvato dalla FDA per l'uso previsto negli esseri umani.

23. Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mm^3; Piastrine ≥125.000/mm^3; Emoglobina ≥ 13 g/dL (maschi) e ≥ 11 g/dL (femmine)

Coagulazione: tempo di protrombina o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN)

Chimiche: Livelli K+ - Entro i limiti normali; Livelli di Mg++ ≥ 1,2 milliequivalenti/L ma <1,5 x ULN; Glucosio - Screening della glicemia sierica ≤ Grado 1 (a digiuno o non a digiuno); Albumina ≥ 3,3 g/dL

Renale: clearance della creatinina determinata dall'equazione della malattia renale cronica (CKD)-Epi

Epatico: Bilirubina totale sierica - Bilirubina totale < 1,5 X ULN. Se la bilirubina totale è elevata, la bilirubina diretta deve essere < 2 volte il range ULN.

Nota: se il partecipante è in terapia contenente atazanavir, deve essere misurata una bilirubina diretta invece della bilirubina totale e deve essere ≤ 1,0 mg/dL.; aspartato aminotransferasi (AST, SGOT) e alanina transaminasi (ALT, SGPT) ≤ 1,25 X ULN; Fosfatasi alcalina ≤ 2,0 X ULN; Lipasi < 1,6 X ULN; Analisi delle urine: Proteine ​​delle urine - Negativo o tracce consentite ULN = limite superiore della norma

Criteri di esclusione:

1. Allergia o sensibilità nota ai componenti del VOR
2. Reazioni avverse gravi ai componenti della formulazione VRC07-523LS, VRC01 o VRC01LS, inclusa storia di anafilassi e sintomi correlati come orticaria, difficoltà respiratorie, angioedema e/o dolore addominale.
3. Donne senza documentazione di un livello di FSH che indichi menopausa, isterectomia o ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale o sterilizzazione non chirurgica.
4. Ricezione di composti con attività simile all'inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC), come l'acido valproico entro 30 giorni prima dello screening. I potenziali partecipanti possono eseguire lo screening dopo un periodo di sospensione di 30 giorni.

5. Qualsiasi agente di ricerca sperimentale entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.

   Nota: è consentita la co-iscrizione a studi esclusivamente osservazionali.

   Nota: la co-arruolamento in altri studi che utilizzano farmaci approvati dalla FDA che non sono altrimenti elencati come proibiti sarà valutata dal PI dello studio e consentita caso per caso.

6. HIV RNA plasmatico ≥150 copie/mL nei 6 mesi precedenti lo screening.
7. Peso > 115kg

8. Infezione da sifilide non trattata (definita come reazione rapida al plasma positiva (RPR) senza una chiara documentazione del trattamento).

   Nota: nei casi di sifilide non trattata, il partecipante può ripetere lo screening in seguito alla documentazione di un trattamento adeguato della sifilide

9. Trattamento in corso per HCV con terapia antivirale o partecipanti che hanno ricevuto un trattamento per HCV entro 6 mesi prima dello screening.

10. Uso di uno qualsiasi dei seguenti nei 90 giorni precedenti l'ingresso: immunosoppressori, immunomodulatori, citochine o fattori stimolanti la crescita come corticosteroidi sistemici, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, anticorpi anti-CD25, interferone (IFN), interleuchina-2 (IL- 2).

    Non esclusivo: [1] spray nasale a base di corticosteroidi; [2] corticosteroidi inalatori; [3] steroidi topici per dermatiti lievi e non complicate; o [4] un singolo ciclo di prednisone orale/parentale o equivalente a dosi <2 mg/kg/die e durata della terapia <11 giorni con completamento almeno 30 giorni prima dell'arruolamento.

11. Uso corrente di Coumadin, warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​da Coumadin.
12. Precedente ricezione di immunoterapia per l'HIV entro 6 mesi prima dello screening.
13. Precedente ricezione di più di tre dosi di Vorinostat.
14. Il precedente ricevimento di anticorpi monoclonali umanizzati o umani (mAb) entro 2 mesi prima dello screening, sia autorizzato che sperimentale, avrà l'idoneità determinata dal PI dello studio caso per caso.
15. - Ricevuto qualsiasi prodotto ematico per infusione, immunoglobuline o fattori di crescita ematopoietici entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio.
16. Gravidanza o allattamento.
17. Anamnesi o altra evidenza di malattia grave, tumore maligno, immunodeficienza diversa dall'HIV o qualsiasi altra condizione che renderebbe il partecipante non idoneo allo studio secondo l'opinione dello sperimentatore, per almeno 90 giorni prima dello screening.

18. Storia della malattia autoimmune

    Non escludente: persone con malattia autoimmune lieve, stabile e non complicata che non richiede farmaci immunosoppressivi e che, a giudizio dello sperimentatore del sito (o designato), probabilmente non è soggetta a esacerbazione e probabilmente non complica l'evento avverso (AE) valutazioni.

19. Uso di steroidi topici su un'area totale superiore a 15 cm-2 entro 30 giorni prima dello screening.
20. Trattamento per un'infezione opportunistica attiva che definisce l'AIDS entro 90 giorni prima dello screening.

21. Storia di malignità negli ultimi 5 anni.

    Nota: una storia di carcinoma cutaneo non melanoma (ad es. Carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo a cellule squamose) non è esclusiva con documentazione di resezione completa almeno 3 mesi prima dell'arruolamento).

22. Detenuto forzatamente (incarcerato involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o di una malattia fisica, ad esempio una malattia infettiva.

23. Disturbi psichiatrici, medici, occupazionali o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la capacità del partecipante di cooperare pienamente con i requisiti dello studio come valutato dallo sperimentatore dello studio (o designato).

    Specificamente escludenti: [1] psicosi recenti; [2] rischio continuo di suicidio; o [3] storia recente di tentativo o gesto di suicidio.

24. Anamnesi o altra evidenza clinica di una condizione medica significativa che include ma non è limitata a:

    a) Un processo che potrebbe influenzare la risposta immunitaria b) Un processo che richiederebbe farmaci che influenzano la risposta immunitaria c) Qualsiasi controindicazione a ripetute iniezioni, infusioni o prelievi di sangue d) Una condizione o processo (per es., orticaria cronica o iniezione recente o infusione con evidenza di infiammazione residua) per i quali segni e sintomi potrebbero essere confusi con reazioni al prodotto in studio

25. Attuale terapia antitubercolare

26. Diabete mellito di tipo 1

    Nota: gli individui con diabete di tipo 2 che soddisfano i criteri di inclusione per il glucosio (criterio di inclusione n. 23) non sono esclusi.

27. - Storia di malattia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia o aritmia cardiaca che richiedono un trattamento attuale prima dello screening dello studio.

28. Ipertensione - Escludere per pressione sanguigna costantemente >150 mm Hg sistolica e >100 mm Hg diastolica.

    Nota: la pressione arteriosa elevata verificatasi durante le procedure di leucaferesi di ricerca completate negli ultimi 12 mesi è esclusa da questo requisito. Gli aumenti isolati accettabili devono essere annotati come accettabili e firmati dal PI dello studio o dal designato.

29. Asma instabile (ad es., attacchi acuti improvvisi che si verificano senza un evidente fattore scatenante) o uno dei seguenti negli ultimi 12 mesi:

    1. >1 esacerbazione dei sintomi trattati con corticosteroidi orali/parentali;
    2. Cure di emergenza, cure urgenti, ospedalizzazione o intubazione per asma.
30. Disturbi della coagulazione diagnosticati da un medico (ad es. carenza di fattori, coagulopatia o disturbi piastrinici che richiedono precauzioni speciali)
31. Disturbo convulsivo: storia di convulsioni negli ultimi tre anni o uso di farmaci usati per prevenire o trattare le convulsioni in qualsiasi momento negli ultimi 3 anni.

32. Storia di asplenia - assenza della normale funzione della milza come indicato da:

    1. Splenectomia
    2. Anemia falciforme
33. Storia di angioedema ereditario, angioedema acquisito o angioedema idiopatico.
34. Non è consentito il reclutamento e la partecipazione di detenuti.