Klofarabin a melfalan před transplantací dárcovských kmenových buněk při léčbě pacientů s myelodysplazií, akutní leukémií v remisi nebo chronickou myelomonocytární leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti v 1. nebo 2. remisi s akutní myeloidní leukémií (AML) nebo akutní lymfoblastickou leukémií (ALL), kteří jsou způsobilí pro transplantaci kmenových buněk. Remise definovaná jako žádné cirkulující blasty, < 5 % blastů v kostní dřeni, normalizace dříve zjištěných cytogenetických abnormalit, žádné extramedulární onemocnění

• Vysoce rizikový myelodysplastický syndrom (MDS)

  • Střední II a vysoké riziko podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS)
  • Střední, vysoká nebo velmi vysoká podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) prognostického skórovacího systému (WPSS)
  • Závislá na transfuzi
  • MDS související s léčbou nebo MDS se vyvinul z předchozí hematologické poruchy (kromě myelofibrózy)
• Pacienti s chronickou myelomonocytární leukémií (CMML) mohou být zařazeni
• Pacienti s MDS, který se vyvinul do AML, musí být v remisi
• Pacienti nesmí mít nárok na plné ablativní režimy ošetřujícím lékařem
• Pacienti s AML nebo MDS vyplývající z myeloproliferativního novotvaru mohou být zařazeni po schválení hlavním zkoušejícím (PI) případ od případu, v závislosti na velikosti sleziny a stupni fibrózy kostní dřeně
• Stav výkonu >= 70 % na Karnofského stupnici
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu šesti měsíců po trvání účasti ve studii; pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Pro potvrzení diagnózy musí být k dispozici studie kostní dřeně a periferní krve; cytogenetika, průtoková cytometrie a molekulární studie (jako je stav Flt-3) budou získány podle standardní praxe
• Aspiráty/biopsie kostní dřeně by měly být provedeny do 28 (+ 4denní okno) dnů od registrace k potvrzení stavu remise onemocnění
• Před léčbou byla naměřena clearance kreatininu (absolutní hodnota) >= 60 ml/min
• Pacienti musí mít sérový bilirubin < 2,0 mg/dl
• Pacienti musí mít sérovou glutamát-oxalooctovou transaminázu (SGOT) a sérovou glutamátpyruvát-transaminázu (SGPT) =< 2,5násobek ústavní horní hranice normálu
• Ejekční frakce měřená pomocí echokardiogramu nebo vícenásobného akvizičního skenu (MUGA) > 50 %
• Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) nebo usilovný výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) > 45 % předpovězeno
• Dostupnost lidského leukocytárního antigenu (HLA) shodného (6/6) sourozeneckého dárce nebo 8/8 shodného nepříbuzného dárce; Dárci s nesouladem v HLA-A, HLA-B, HLA-C a HLA-DR budou posouzeni komisí spárovaných nepříbuzných dárců (MUD) a povoleni, pokud jejich neshoda s příjemcem nevyžaduje další profylaxi GVHD (jiná než takrolimus a sirolimus), jsou způsobilí dárci s neshodou v HLA-DQ nebo HLA-DPB; hodnocení dárce podle standardního operačního postupu City of Hope (COH) (SOP)
• Zdrojem dárcovských kmenových buněk může být buď periferní krev nebo kostní dřeň
• Všichni pacienti musí před transplantací projít psychosociálním vyšetřením podle COH SOP
• Všechny subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti s ALL nebo AML, kteří podstoupili chemoterapii (indukční nebo konsolidační), mohou přistoupit k transplantaci, jakmile je buněčnost kostní dřeně > 10 % bez známek leukémie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří již dříve podstoupili autologní nebo alogenní transplantaci, jsou vyloučeni
• Pacienti s významnou jaterní dysfunkcí (nesplňující kritéria způsobilosti pro testy jaterních funkcí [LFT])
• U pacientů s MDS se vyvinula AML, která není v remisi
• Pacienti s akutní promyelocytární leukémií
• Pacienti s myeloproliferativními novotvary
• Pacienti s podezřením nebo prokázanou leukémií centrálního nervového systému (CNS); (před zápisem není vyžadována diagnostická lumbální punkce)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní nebo špatně kontrolovanou infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, špatně kontrolované plicní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny
• Pacientky, které nesouhlasí s praktikováním účinných forem antikoncepce
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) jsou z této studie vyloučeni
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (sAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (Hep B) (cAb) nebo hepatitidu C (Hep C). Pacienti s hepatitidou B cAB pozitivní a hepatitidou B PCR negativní jsou způsobilí, pokud zahájili profylaktickou léčbu před registrací do studie
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii jako součást své léčby leukémie, mohou být nezpůsobilí a jednotlivé případy musí být předloženy hlavnímu zkoušejícímu studie (PI) ke stanovení způsobilosti.
• Jakékoli psychiatrické, sociální nebo compliance problémy, které podle názoru ošetřujícího lékaře budou narušovat dokončení transplantační léčby a sledování
• Lékařské nebo psychiatrické důvody, kvůli nimž je nepravděpodobné, že by dárce toleroval nebo nespolupracoval při léčbě filgrastimem (G-CSF), leukaferéze nebo odběru kostní dřeně
• Známé alergie na klofarabin, melfalan, sirolimus nebo takrolimus
• Pacienti s jinými aktivními malignitami (kromě AML, ALL, MDS), kteří vyžadují léčbu nebo kde existuje obava z progrese, nejsou vhodní pro tuto studii; avšak pacienti s dříve léčenou rakovinou kůže, rakovinou děložního čípku v raném stadiu nebo rakovinou prostaty mohou být způsobilí, pokud neexistuje důkaz reziduální choroby
• Pupečníková krev jako dárce není přijatelná
• Subjekty, které podle názoru zkoušejícího nemusí být schopny splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti