Studie lékových interakcí mezi PF-06882961 a PF-06865571 u zdravých dospělých účastníků a dospělých s nadváhou nebo dospělých s obezitou, kteří jsou jinak zdraví

Kritéria pro zařazení:

1. Mužům a ženám musí být v době podpisu ICD 18 až 65 let včetně.

   Ženy mohou být v plodném věku, ale během účasti ve studii nemohou být těhotné, kojit nebo plánovat těhotenství.

2. Muži a ženy, kteří jsou zjevně zdraví (kromě nadváhy nebo obezity pouze v části B), jak bylo stanoveno lékařským hodnocením včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních testů.
3. Účastníci, kteří jsou ochotni a schopni dodržet všechny plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, úvahy o životním stylu a další studijní postupy.

4. BMI a celková tělesná hmotnost:

   Část A: BMI 17,5 až 30,5 kg/m2; a celkovou tělesnou hmotnost >50 kg (110 lb); Část B: BMI ≥25 kg/m2 a ne více než 40 kg/m2 při screeningu; stabilní tělesná hmotnost, definovaná jako změna < 5 kg (na zprávu účastníka) po dobu 90 dnů před screeningem.

5. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICD a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení

1. Důkaz nebo anamnéza klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického, neurologického nebo alergického onemocnění (včetně lékových alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování).
2. Jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. gastrektomie, cholecystektomie, bariatrická chirurgie, aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo resekce střeva).
3. jiný zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávné (během posledního roku) nebo aktivní sebevražedné myšlenky/chování nebo laboratorní abnormality nebo jiné stavy nebo situace související s pandemií COVID-19 (např. kontakt s pozitivním případem, bydliště nebo cesta do oblasti s vysokým výskytem ), což může zvýšit riziko účasti ve studii nebo podle úsudku zkoušejícího učinit účastníka nevhodným pro studii.
4. Známá intolerance nebo přecitlivělost na agonisty receptoru GLP-1.
5. Známá intolerance nebo přecitlivělost na inhibitory DGAT2.
6. Diagnostika diabetes mellitus 1. nebo 2. typu nebo sekundárních forem diabetu při screeningu. Poznámka: Ženy s předchozí diagnózou gestačního diabetu během těhotenství jsou způsobilé pouze tehdy, pokud splňují ostatní kritéria způsobilosti.
7. Anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, arteriální revaskularizace, mrtvice, srdečního selhání funkční třídy II-IV podle New York Heart Association nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců od screeningu.
8. Jakákoli malignita, která se nepovažuje za vyléčená (kromě bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže); účastník studie je považován za vyléčeného, ​​pokud se v předchozích 5 letech (ze screeningu) neprokázala recidiva rakoviny.
9. Osobní nebo rodinná anamnéza medulárního karcinomu štítné žlázy nebo syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 nebo účastníci studie s podezřením na medulární karcinom štítné žlázy podle úsudku zkoušejícího.
10. Akutní pankreatitida nebo chronická pankreatitida v anamnéze.
11. Symptomatické onemocnění žlučníku.
12. Lékařská anamnéza nebo charakteristiky naznačující genetickou nebo syndromickou obezitu nebo obezitu vyvolanou jinými endokrinologickými poruchami (např. Cushingovým syndromem).
13. Závažná depresivní porucha v anamnéze nebo jiné závažné psychiatrické poruchy (např. schizofrenie nebo bipolární porucha) v anamnéze během posledních 2 let od screeningu.
14. Známá anamnéza aktivního onemocnění jater (jiné než nealkoholická steatóza jater), včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, primární biliární cirhózy, alkoholického onemocnění jater, primární sklerotizující cholangitidy, autoimunitní hepatitidy, syndromu překrytí nebo dříve známých jater vyvolaných léky zranění.
15. Infekce HIV v anamnéze.
16. Jakákoli celoživotní historie pokusu o sebevraždu.
17. Použití léků na předpis nebo bez předpisu a dietních a bylinných doplňků během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní intervence.
18. Zakázaná předchozí/souběžná medikace podle protokolu.
19. Předchozí podání zkoumaného léku během 30 dnů (nebo jak je určeno místním požadavkem) nebo 5 poločasů před první dávkou studijní intervence použité v této studii (podle toho, co je delší). Povolená nebo schválená vakcína COVID-19 pro nouzové použití je považována za souběžnou medikaci.
20. Známá předchozí účast v klinické studii s PF-06882961 nebo PF-06865571.
21. Pouze část B: Dotazník zdravotního stavu pacienta (PHQ-9) skóre ≥15 získané při screeningu nebo v den -1.
22. Pouze část B: Odpověď „ano“ na otázku 4 nebo 5 nebo na jakoukoli otázku týkající se chování C-SSRS při screeningu nebo v den -1.
23. Pozitivní test na drogy v moči.
24. Screening TK vleže ≥140 mm Hg (systolický) nebo ≥90 mm Hg (diastolický), po alespoň 5 minutách klidu vleže. Pokud je TK ≥140 mm Hg (systolický) nebo ≥90 mm Hg (diastolický), TK by se měl opakovat ještě 2krát a k určení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr ze 3 hodnot TK.
25. Screeningové 12svodové EKG, které prokazuje klinicky relevantní abnormality, které mohou ovlivnit bezpečnost účastníka nebo interpretaci výsledků studie (např. výchozí interval QTc > 450 ms, kompletní LBBB, známky akutního infarktu myokardu nebo infarktu myokardu neurčitého věku, změny intervalu ST-T svědčí o ischemie myokardu, AV blokáda druhého nebo třetího stupně nebo závažné bradyarytmie nebo tachyarytmie). Pokud je výchozí nekorigovaný QT interval > 450 ms, měl by být tento interval frekvenčně korigován pomocí Fridericia metody a výsledné QTcF by mělo být použito pro rozhodování a podávání zpráv. Pokud QTc přesáhne 450 ms nebo QRS přesáhne 120 ms, EKG by se mělo zopakovat ještě 2krát a ke stanovení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr 3 hodnot QTc nebo QRS. Počítačem interpretované EKG by měl před vyloučením účastníků přečíst lékař se zkušenostmi se čtením EKG.
26. Pozitivní test na COVID-19 při screeningu nebo po něm.

27. Účastníci s JAKOUKOLIV z následujících abnormalit v klinických laboratorních testech při screeningu, jak bylo hodnoceno laboratoří specifickou pro studii a potvrzeno jedním opakovaným testem, pokud je to považováno za nutné: HbA1c ≥6,5 %. AST nebo ALT > ULN. Celková hladina bilirubinu > ULN; účastníci s anamnézou Gilbertova syndromu mohou mít měřen přímý bilirubin a jsou způsobilí pro tuto studii za předpokladu, že hladina přímého bilirubinu je ≤ ULN.

    TSH > ULN nebo < LLN. Sérový kalcitonin > ULN. Amyláza nebo lipáza > ULN. Hladina glukózy v krvi nalačno ≥126 mg/dl. Triglyceridy nalačno >200 mg/dl. INR > ULN. PLT < LLN. eGFR <80 ml/min/1,73 m2 vypočtené pomocí rovnice CKD-EPI. Pozitivní testování na HIV, HepBsAg nebo HCVAb. Účastníci studie pozitivní na HCVAb mají být vyloučeni, pokud není známo, že byli léčeni známou kurativní terapií a negativní na HCV RNA. Očkování proti hepatitidě B je povoleno.

28. Účast na formálním programu snižování hmotnosti (např. Weight Watchers) během 90 dnů před screeningem.
29. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného pití a/nebo jakéhokoli jiného nezákonného užívání drog nebo závislosti během 6 měsíců od screeningu. Nárazové pití je definováno jako vzor 5 (muži) a 4 (ženy) nebo více alkoholických nápojů během přibližně 2 hodin. Obecně platí, že příjem alkoholu by neměl překročit 14 jednotek za týden (1 jednotka = 8 uncí (240 ml) piva, 1 unce (30 ml) 40% lihoviny nebo 3 unce (90 ml) vína).
30. Současné užívání tabáku nebo výrobků obsahujících nikotin přesahující ekvivalent 5 cigaret denně.
31. Známé nebo podezřelé užívání nelegálních drog.
32. Darování krve (kromě dárcovství plazmy) přibližně 1 pinta (500 ml) nebo více během 60 dnů před randomizací dávky (den -1).
33. Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovanou trombocytopenii, pokud je Hep-lock použit pro IV odběr krve.
34. Neochotný nebo neschopný splnit kritéria v části Životní styl tohoto protokolu.
35. Zaměstnanci pracoviště zkoušejícího nebo zaměstnanci společnosti Pfizer přímo zapojení do provádění studie, pracovníci pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího a jejich příslušní rodinní příslušníci.